2017 药物相关基因检测在肾内科的临床应用讲解课件.pptx

药物相关基因检测在肾内科的临床应用中山大学附属第五医院药学部2017. 12. 26“别嘌醇”致Stevens-Johnson综合征 （剥脱性皮炎）药物不良反应很严重每年220万患者出现药物不良反应每年需花费1770亿美元药物撤离市场的最主要原因之一导致5%住院率每年70万人伤残或死亡排在美国住院病人死因的第6位59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致死亡原因死亡人数心脏病652,091恶性肿瘤559,312心脑血管疾病143,579下呼吸道疾病130,933意外事故117,809药物不良反应106,000National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data药物治疗个体反应差异是普遍现象 无效浓度安全有效浓度毒性浓度无效人群安全有效人群毒性反应人群使用相同剂量后体内药物浓度和总量不同药物有效性的个体差异降压药的剂量范围降糖药的剂量范围 药物剂量（mg）呋塞米20 - 250 依地尼酸50 - 400 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛尔10 - 240 美托洛尔12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 异喹胍20 - 400 缬沙坦80 – 320维拉帕米80 – 480利血平0.125 -1 药物剂量范围甲苯磺丁脲500－2000mg/日格列吡嗪2.5～20mg/日格列美脲1－6mg/日格列喹酮15～180mg/日 格列本脲5－10mg/日罗格列酮4－8mg/日 吡格列酮 15－30mg/日瑞格列奈 0.5－4mg那格列奈 60－120mg苯乙双胍25-75mg/日二甲双胍250mg－750mg/日 遗传影响治疗效果的因素体重/身高决定性因素！！性别 环境因素食物 /吸烟 / 合并用药 年龄老年，儿童，新生儿安全有效毒性无效病程相同治疗方案合并症器官功能肝脏, 肾脏, 心脏药物代谢动力学药物效应动力学基因相关的剂量效应基因组与药物作用相关蛋白的基因多态性多有剂量效应基因基因多态性药物代谢酶药物转运体药物靶点药物效应和毒性差异精准医学的演化精准医学：个体化和人人受益59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致10q24.23’5’GGACTTCAGACGTGATGluAspArgValGlnCYP2C9 geneCYP2C9*1Chromosome 10Normal enzymatic activity9 Exon55kb490 AA10q24.2个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性(SNP)90%以上的人类变异是由SNP引起导致人类药物代谢和反应差异的主要原因CG430CT (Arg144Cys)SNPCysG?T突变CYP2C9*2TANo enzymatic activity遗传变异的类型变异类型要点单核苷酸多态性 SNP遗传变异的主要形式，90%可变数目串联重复序列 VNTR微卫星：2-6碱bp重复小卫星：6bp重复拷贝数变异 CNV大片段DNA重复或缺失，1000bpMicroRNA转录后修饰，21-23bp的非编码功能性RNA，结合到目标转录本的3’-UTR，降低靶基因的表达组蛋白乙酰化一般来说，高乙酰化与激活基因表达、低乙酰化与抑制基因表达有关 DNA甲基化改变染色质构象或阻止转录因子与DNA的结合从而降低翻译水平SNPs的基因型...C C A T T G A C...…G G T A A C T G...wt/wt野生型纯合子...C C A T T G A C...…G G T A A C T G......C C A T T G A C...…G G T A A C T G...wt/mut野生型杂合子...C C G T T G A C...X…G G C A A C T G......C C G T T G A C...mut/mut突变纯合子…G G C A A C T G......C C G T T G A C...XX…G G C A A C T G...遗传因素引起个体差异的作用环节通过检测药物相关基因，预先将患者分为：（1）药物的应答组或无应答组（2）药品不良反应的高风险组或低风险组（3）设计个体化给药方案（选择合适的药品，计算给药剂量） 不良反应最小疗效最佳精准用药科室相关药物阿司匹林/GP IIIa PlA2 、PEAR1、PTGS1、GP1BA、LTC4S、GSTP1别嘌醇/HLA-B*58013.他克莫司（FK506）/CYP3A5*34.糖皮质激素冲击（甲强龙等）/PAI-1（4G/5G）别嘌醇别嘌醇别嘌醇别嘌醇他克莫司他克莫司病例病例病例检验结果结果解读启示糖皮质激素冲击每日剂量、激素暴露时间与股骨头坏死有着密切关系长期接受糖皮质激素治疗或接受