缩合反应-5 药物合成反应教材.ppt

第四章 缩合反应 (Condensation Reaction);凡两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的较大分子的反应或同一个分子内部发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合。 本章讨论的仅限于形成新的碳-碳键的反应。 重点是具有活性氢的化合物与羰基（醛、酮、酯等）化合物之间的缩会。 对环加成反应等也作适当介绍。;反应过程中，一般同时脱去一些简单的小分子（如水、醇），也有些是加成缩合，不脱去任何小分子。 就化学健而言，通过缩会反应可以建立碳-碳健以及杂环中碳-杂键。;羰基化合物的结构特征之一： 羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻，发生亲核加成反应、亲核取代反应。;羰基化合物的结构特征之二： 羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。 烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定;羰基α位02;（1）反应通式 （2）反应机理 （3）影响因素 （4）应用特点;（4）应用特点;B 定向醛醇缩合（directed aldol condensation）;② 烯醇硅醚法;1.2 芳醛与含有α活性氢的醛、酮之间的缩合 芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成αβ不饱和醛、酮的反应称为Claisen－Schimidt反应。;1.3 分子内的醛醇缩合和Robinson环化反应;2.不饱和烃的α-羟烷基化反应（Prins反应）;反应机理;3. 芳醛的α-羟烷基化反应（安息香缩合）;4. 有机金属化合物的α-羟烷基化反应;反应机理;应用： 制备β-羟基酸酯或脱水得αβ-不饱和酸酯;格氏反应通常是由有机卤素化合物（卤代烷、活性卤代芳烃等）与金属镁在干醚（乙醚、丁醚、戊醚等）存在下作用生成格氏试剂（RMgX），后者再与羰基化合物（醛、酮等）反应而得相应的醇类的反应。;二、α-卤烷基化反应;如用氯甲基甲醚／氯化锌;影响因素 芳环上取代基的影响：给电子基团有利于反应 醛结构的影响;具有活性氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）及氨、仲胺或伯胺进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被α-氨甲基所取代，称为α-氨甲基化反应，亦称Mannich反应。;(2)反应机理;（3）影响因素;多个活性氢;（4）应用特点;B 亚甲铵正离子参与的Mannich反应;β-芳乙胺与羧基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pietet-Spengler反应。 本反应实质是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。;反应机理;脂肪族或芳香族醛、酮类与氰化氢和过量氨（或胺类）作用生成α-氨基睛，再经酸或碱水解得到（dl）-α-氨基酸类的反应称为Strecker反应。;第三节 β-羟烷基、 β-羰烷基化反应;芳烃的β-羟烷基化;活性亚甲基化合物的β-羟烷基化;有机金属化合物的β-羟烷基化;1. Michael 反应;（2）反应机理;Michael受电体;种类多，如醇钠（钾）、氢氧化钠（钾）、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺以及季铵碱（如C6H5CH2N+（CH3）3OH-，商品名为Triton B）等。 碱催化剂的选择与供电体的活性和反应条件有关。;;当有机镁试剂与αβ-不饱和酮反应时，往往得到1,2-及1,4-加成混合物，有时甚至以1,2-加成产物为主。但当有催化量的亚铜盐存在时，则优先生成1,4加成产物。;有机铜试剂也是对αβ-不饱和羰基化合物进行1,4-加成的优良试剂，不仅收率高，而且产物中杂质少。特别适用于立体位阻较大的αβ-不饱和酮的1,4-加成。;第四节 亚甲基化反应;一、羰基烯化反应（Wittig R.）;硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下： ;（2）反应机理;;亚甲基化16;近十余年来，Wittit反应发展得很快，改良方法也很多。就Wittit试剂而言，可采用膦酸酯（70），硫代膦酸酯（71）和膦酸胺（72）等代替内翁盐（ylide）。;R’= H，脂烃基、芳烃基，－COOR，－CN，－OR等。 常用碱为NaNH2，KNH2，t-C4H9OK，C6H5K，NaH，n－C4H9Li等。;Horner反应与Wittig反应相比，有一定的优点： ①膦酸酯类试剂较Wittig试剂（膦内翁盐）反应性强，前者系三或五中心系统离域的碳负离子，亲核性强，稳定，能与一些难以发生Wittig反应的醛、酮类进行反应。例如Wittig试剂(C6H5)3 P+－C-HCOC6H5与苯甲醛在THF中回流30h才能反应，而(C2H5O)2POC-HCOC6H5和苯甲醛则可在室温下反应， 且为放热反应。 ②产品易于