精神分裂症遗传学研究进展讲解材料.pptx

精神分裂症遗传学研究进展中南大学湘雅二医院赵靖平内 容概述、临床表现临床诊断遗传学研究进展遗传咨询与伦理精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神病多起病于青壮年(16-25岁），常缓慢起病具有思维、情感、行为等多方面障碍，及精神活动不协调认知功能损害患病率占1%的人口精神分裂症的临床表现阳性症状阴性症状妄想,幻觉,言语紊乱瓦解性症状,紧张症情感淡漠,意志缺乏疏懒少语,社交退缩精神分裂症（schizophrenia）认知损害 情感症状注意,记忆执行功能抑郁,焦虑消极自杀敌对攻击 精神分裂症的诊断（DSM－5） 295.90（F20.9）症状学诊断A.2项（或更多）下列症状，每一项症状均在1个月内的时间里显著存在（如经有效治疗，则时间可以更短），至少其中1项必须是（1）、（2）或（3）：（1）妄想；（2）幻觉；（3）杂乱无章的言语（例如，频繁离题或不连贯）；（4）显著的杂乱无章的或紧张症的行为；（5）阴性症状（即，情绪表达或动机减少）。B.自起病以来的明显时间段内，1个或更多重要方面的功能水平，如工作、人际关系或自我照料，明显低于起病前具有的水平。精神障碍是神经发育性疾病The genetics of mental illness may really be the genetics of brain development, with different outcomes possible, depending on the biological and environmental context.－Thomas R. Insel, MD, Director of the National Institute of Mental Health.Insel, T. R. and P. S. Wang JAMA 2010;303(19): 1970-1971.精神分裂症遗传学新进展精神分裂症不是单基因遗传疾病，而是数个基因或数个基因组与环境相互作用的结果.精神分裂症致病基因最终被发现后，将会为临床基因诊断、基因治疗和研发提供依据，从而最终改变精神分裂症的治疗策略和预防措施。精神分裂症的遗传流行病学研究精神分裂症家系调查、双生子研究结果显示，精神分裂症具有一定的遗传倾向。(血缘越近，风险越高）精神分裂症患者亲属的发病风险： 普通人群1% 三级亲属2% 二级亲属2-6% 一级亲属6-48% 其中， 双亲中有一人患病，子女患病的风险为 17%； 双亲都患病，子女患病的风险为 46%； 双卵双生子，患病的风险为17%； 单卵双生子，患病的风险为48%。一、精神分裂症遗传度精神分裂症遗传度约为81% (73–90%) （乳腺癌30%， 二型糖尿病26%）多个中效或微效基因与环境因素共同作用的结果二、细胞遗传学分析采用染色体核型分析的方法发现精神分裂症患者大片段染色体的异常（3Mb)22q11.2 微缺失综合症： 在一般人群中， 22q11.2微缺失综合征的风险是1/2000；患22q11.2微缺失综合征的人在青春期及成年早期出现精神疾病的风险显著增加；患22q11.2 微缺失综合征的人出现精神分裂症的风险是一般人群的30倍。 22q11.2 微重复可以减低精神分裂症患病风险J Autism Dev Disord 2013； Mol Psychiatry 2014 精神分裂症染色体区域定位研究发现连锁区域与基因与精神分裂密切相关的染色体区域用蓝色竖线标注。缺失的染色体用红色竖线标注。红色箭头指向与精神分裂有关的染色体异常部位。黄色箭头和圆圈与精神分裂有关的基因。红色圆圈为易感基因。Owen, M.J., Craddock, N., and O’Donovan, M.C. (2005). Schizophrenia: genes at last? Trends Genet. 21, 518–525.三、基因连锁定位研究利用遗传标记在家系中进行分型，再利用数学手段计算遗传标记在家系中是否与疾病产生共分离。定位的基因区域： 22q12–q13, 8p22–p21, 6p24–p22, 13q14–q32, 6q21–q22。候选的精神分裂易感基因以及有关证据在四个方面的证明力证据的证明力（0-5个+）精神病患者体内的异常表达改变与精神分裂的关联与基因座的连锁生物学上的合理性精神分裂症候选基因和证据强度Straub, R.E., and Weinberger, D.R. (2006). Schizophrenia genes famine to feast. Biol Psychiatry, 60, 81–83.四、候选基因关联研究基于假说的方法选择候选基因进行分析神经发育假说精神药理学假说（起效机制与通路）基因连锁定位重要候选基因：AKT