第四章 节 蛋白质的折叠(Folding) 生物物理学课件.pptx

第三讲 蛋白质的折叠(Folding)与折叠病主讲：徐虹Email：xuhong1685@163.com;什么是蛋白质折叠？ 什么是“蛋白质折叠病”？ 蛋白质折叠有多复杂？ ;蛋白质折叠的定义;蛋白质折叠研究的背景 ;蛋白质折叠问题为什么会称为当今生物学领域中的研究热点之一？;牛胰核糖核酸酶的一级结构;; 蛋白质的变性作用(Denaturation) 　　蛋白质分子受到某些物理因素如热、紫外照射、高压和表面张力等或化学因素如有机溶剂、脲、盐酸胍、酸、碱等的影响，会发生一些性质上的变化，如生物活性的丧失，一些内埋的侧链基团的暴露，溶解度、粘度、扩散系数以及其他的一些物理化学性质的改变，分子结构松散，易于被蛋白酶水解，这一现象称为蛋白质的变性作用。 蛋白质的变性的概念是由我国科学家吴宪提出的。蛋白质变性的实质就是蛋白质分子的次级键被破坏，引起天然构象的解体。变性作用并不涉及共价健的破裂，一级结构保持完好。 ;非天然态的蛋白质的重要作用;蛋白质去折叠态的性质;熔球中间态;（１）多肽链的尺寸比无规卷曲小得多，略大于完全折叠态； （２）由远紫外CD测得的二级结构的平均组成同折叠态相似； （３）由近紫外CD与NMR可测得其侧链处于均一的环境中，与之相反的是，完全折叠态内部各侧链处于不同的、非对称的环境中；;熔球中间态的最普遍特征;蛋白质折叠研究的概况;Anfinsens dogma ;第二遗传密码的特点;简并性的证据;2、化学修饰;3、定点突变研究;4、多意性;5、全局性;在新生肽链合成过程中，后形成的肽段可以影响已经形成的肽段的构象从而造成对分子整体的影响。以上这些情况可以称之为第二密码的全局性，全局性决定了第二密码的复杂性。 第二密码的全局性还体现在环境对分子结构的影响上，水分子对于维系蛋白质一定的空间结构有重要作用。 ;蛋白质折叠的研究内容;蛋白质折叠与生物信息流;细胞内的蛋白质折叠;蛋白质折叠的途径;蛋白质折叠的理论模型;框架模型（Framework Model）;疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）;扩散-碰撞-粘合机制 Diffusion-Collision-Adhesion Model）;成核-凝聚-生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model）;拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）;?分子伴侣（chaperon）;分子伴侣提出;分子伴侣的特征;分子伴侣的作用机制;分子伴侣的作用过程;帮助蛋白质折叠的酶;热休克蛋白;热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用——结合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。形成HSP70和多肽片段依次结合、解离的循环。 ;伴侣素GroEL/GroES系统促进蛋白质折叠过程 ;蛋白质折叠研究技术;多种技术结合：光谱学，波谱学和x?射线分析。 快速核磁共振技术已经能够在秒到皮秒的时间域上观察蛋白质结构的运动过程，其中包括主链和侧链的运动，以及在各种不同的温度和压力下蛋白质的折叠和去折叠过程。 快速光谱技术（荧光，远紫外和近紫外圆二色?;蛋白质折叠病; 人们对由于基因突变造成蛋白质分子中仅仅一个氨基酸残基的变化就引起疾病的情况已有所了解，即所谓“分子病”，如地中海镰刀状红血球贫血症就是因为血红蛋白分子中第六位的谷氨酸突变成了颉氨酸。现在则发现蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，只是其结构或者说构象有所改变也能引起疾病，那就是所谓“构象病”，或称“折叠病”。 ;48;有些蛋白质错误折叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变。;疯牛病;疯牛病中的蛋白质构象改变 疯牛病是由朊病毒蛋白(prion protein, PrP)引起的一组人和动物神经退行性病变。 正常的PrP富含α-螺旋，称为PrPc。 PrPc在某种未知蛋白质的作用下可转变为β-折叠的PrPsc，从而致病。;淀粉样蛋白病（Amyloid Diseases ）;瑞典的研究者们发现，锌离子，可能作为一种伴侣分子，能够有效降低β淀粉样蛋白的聚集。 锌离子可以通过结合在β淀粉样蛋白纤维N端，形成短时性的稳定复合体，这种复合体可以明显有效阻碍这种蛋白的纤维化聚集。; 帕金森氏病（Parkinsons Disease ） 研究表明Parkinsons Disease病可能源于蛋白质的错误折叠。其原因和发生的途径尚不清楚。 在PD病人的脑中通常可以发现一些蛋白沉积物称为路易氏体（Lewy body）的包涵体，这些结构被认为是PD形成的病理学标志 。