第二章 节 药物合成工艺路线的设计与选择1幻灯片.ppt

（一）分子对称法的基本内容与基本步骤 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。 三、分子对称法 （二）分子对称法的实例分析（1） ——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22） 内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐 （三）分子对称法的实例分析（2） ——川芎嗪（ligustrazine，2-23） 从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。 根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。 （四）分子对称法的实例分析（3） ——姜黄素（curcumin，2-38） 食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。 （一）模拟类推法的基本内容与注意事项 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。 在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。 四、模拟类推法 （二）模拟类推法的实例分析（1） ——祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺 祛痰药杜鹃素（farreol，2-70）和紫花杜鹃素（matteucinol，2-71）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。 结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的。 它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体（2-72）制备（2-70）和（2-71） 杜鹃素和紫花杜鹃素： （二）模拟类推法的实例分析（2） ——喹诺酮类抗菌药的合成工艺 喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。 喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。 构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。 诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： 氟罗沙星和加替沙星的类比分析： 取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星： 诺氟沙星： 氟罗沙星： 取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星： 环丙沙星（1）： 加替沙星（1）： 加替沙星（2）： 练习题-设计达菲合成路线 （一）理想工艺路线的特点： 化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 第三节 药物合成工艺路线的评价 与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准 反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； 设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。 （二）实例分析： 非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。 （1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条： 第3条路线 （1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条： （2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ： （3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂： （4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂： （5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ： 六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以它为原料合成的。 从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等