第三章 节 外周神经系统药物2 .ppt

第三章 外周神经系统药物;传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。 本类药物分五节讲解： 第一节 拟胆碱药 ### 第二节 抗胆碱药 ### 第三节 拟肾上腺素药 ### 第四节 组胺H1受体拮抗剂 ### 第五节 局部麻醉药 ###;第一节 拟胆碱药;一、胆碱受体激动剂;氯贝胆碱Bethanechol Chloride;;拟胆碱药物的构效关系 ;M胆碱受体激动剂 –对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 –对心血管系统几无影响 ??作用较乙酰胆碱长 –不易被胆碱酯酶水解 用途 胃肠道或膀胱功能异常 –手术后腹气胀 –尿潴留 –其他原因;目前，对M-受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默病（AD，即老年痴呆症）和其它认知障碍疾病的药物。 大脑皮质胆碱能神经元的变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，使M1受体处于刺激不足的状态，造成AD患者的认知减退。;二、乙酰胆碱酯酶抑制剂;溴新斯的明Neostigmine Bromide;本类药物是对毒扁豆碱结构改造而得。;化学性质：本品加氢氧化钠溶液，加热后水解为二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液，偶合成偶氮化合物显红色。P62 化学合成路线：;胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为不可逆结合，将在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常升高，引起支气管收缩，继而惊厥，最后导致死亡。 除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂和战争毒剂。;;;Neostigmine的作用特点 ; 阿尔茨海默病（AD）药物的研发现状： 他克林，1993年美国FDA批准的第一个药物； 多萘培齐，1997年，第二个临床药物； 雷沃斯的明，1997年瑞士上市； 加兰他敏，2000年在英国上市； 美曲磷脂，正在申报，每周服药一次，转化为DDVP（敌敌畏）发挥作用。;他克林通过抑制突触间隙内乙酰胆碱降解，增加突触后受体外的乙酰胆碱浓度，激动毒蕈碱和烟碱受体，并对受体的激动起神经保护作用，对轻、中度AD病人的认知记忆功能有显著改善作用，总有效率达76%，在治疗12 wk时即可显示明显的效果，临床总体疗效满意，对AD病人日常生活和社会交往能力有一定改善。 多萘培齐是一种具有高度选择性、可逆性的胆???酯酶抑制剂，对中枢胆碱酯酶的抑制作用具有高度选择性，外周胆碱能反应副作用少，故临床应用优于他克林 。 在今年美国神经学会第53届年会上，芬兰赫尔辛基大学中心医院的一个研究小组报告，溴氢加兰他敏（从石蒜属植物中分离出的一种生物碱。）对治疗伴有脑血管病或血管性痴呆的阿尔茨海默病（Alzheimer）患者有效，它可抑制乙酰胆碱酯酶和调节烟酸受体。在改善脑血管病痴呆患者的认知和非认知能力方面有效。口服有效。 美曲磷脂（Metrifonate，敌百虫）其本身无抗胆碱酯酶活性，但其在体内的代谢产物是极具活性的胆碱酯酶抑制剂。 ;第二节 抗胆碱药;分类;一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂;硫酸阿托品Atropine Sulfate;化学性质： 1、阿托品中有一叔胺氮原子，显较强的碱性，Kb=4.5 ×10-5，与硫酸形成稳定的中性盐，水溶液显中性。 2、分子中酯键易水解，碱性液中更易水解；微酸性、中性时比较稳定；水溶液pH3.5-4.0时最稳定，故制备硫酸阿托品注射液常用盐酸液（0.1mol/L）调整pH，并加入1%氯化钠作稳定剂。灭菌采用流通蒸汽30分钟。;3、 Vitali反应。经发烟硝酸加热处理后，转变为硝基阿托品硝酸酯和硝基失水阿托品的硝酸盐。加入氢氧化钾的醇溶液和固体氢氧化钾一小粒转变为有色醌型化合物，显紫色后暗红，最后消失。 4、阿托品（B）具强碱性，与氯化高汞作用，析出黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色。 5、可与多数生物碱沉淀剂和显色剂反应。 6、本品水解生成的莨菪酸，与重铬酸钾作用，氧化生成苯甲醛，有苦杏仁异臭。 ;化学结构修饰;二、合成M胆碱受体拮抗剂;溴丙胺太林Propantheline Bromide;M胆碱受体拮抗剂基本结构：;三、N胆碱受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）;按照对受体亚型的选择性不同，分为： 神经节N1受体阻断剂：用作降压药 神经肌肉接头处N2受体阻断剂：用作肌松药 神经肌肉阻断剂按照作用机制分为： 非去极化型和去极化型两大类 去极化型：氯琥珀胆碱起效快，作用时间短 非去极化型：安全，易调控，临床多用 双重作用型：溴己氨胆碱，起效快，时间长，适用于大手术;右旋氯筒箭毒碱d-Tubocurarine Chloride;分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结;软药的优点 ;第三节 拟肾上腺素药;α1受