2型糖尿病的口服药物治疗2016讲解课件.ppt

* 双胍的剂量全程为850mg * 2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性 作者：N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. Pfeiffer 出处：Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2004, 112:395-400 摘要：本研究是一项固定剂量，开放，安慰剂对照的交叉研究，目的是评价瑞格列奈与二甲双胍联合应用对胰岛素分泌模式和胰岛素敏感性的影响。2型糖尿病患者共11例随机分为两组，在二甲双胍治疗（每日2550mg）的基础上，一组先使用安慰剂再使用瑞格列奈（每餐前1mg，一日三次）；另一组先使用瑞格列奈再使用安慰剂治疗，交叉进行，每种处理方式为期一周。在治疗末进行高葡萄糖（HC）和正常葡萄糖钳夹（EC）试验。在高糖钳夹试验中，使用瑞格列奈组的早期（0－10分钟）和晚期（25－180分钟）时相胰岛素分泌与安慰剂比较均显著增加（263.3±133.1 vs 443.6±138.5pmol/l/10min，P=0.008和18750.9±5936.4 vs 34508.65±9234.0pmol/l/25-280min；P=0.008）。正常葡萄糖钳夹试验中，安慰剂组稳态下C肽浓度低于瑞格列奈组（P=0.014）。当在正常葡萄糖钳夹试验中达到正常血糖时，瑞格列奈组C肽浓度从高葡萄糖值下降到正常葡萄糖值，而在安慰剂组持续升高。瑞格列奈与二甲双胍联合治疗1周后，胰岛素敏感指数（ISI）增加35%（分别为1.11±0.03×102 vs 0.83±0.21×102mg×Kg-1体重×min－1×pmol-1×l；P=0.033）。 瑞格列奈在高糖钳夹试验中增加早期和晚期时相胰岛素反应，在血糖正常时并不显著增加胰岛素分泌。瑞格列奈与二甲双胍联合治疗可使胰岛素敏感指数显著增加，提示它们对胰岛素敏感性有协同作用。 关键词：正常葡萄糖钳夹，高葡萄糖钳夹；瑞格列奈；二甲双胍；胰岛素分泌；胰岛素敏感性，2型糖尿病 前言 2型糖尿病的发生与发展可能与胰岛素分泌受损和胰岛素敏感性下降的相互作用有关（De Fronzo等，1992；Weyer等；1999）。胰岛素分泌早期时相缺乏在2型糖尿病患者中较常见（Owens等，1996）。由于胰岛素对肝脏葡萄糖产生的抑制作用明显延迟，可以导致餐时和餐后晚期高血糖（Mitrakou等，1992）。肝脏葡萄糖产生过多和组织葡萄糖利用受损是空腹高血糖和胰岛素抵抗的主要原因（DeFronzo等，1989）。因此，对于2型糖尿病的合理治疗应该是同时改善这两种致病机制。 瑞格列奈是一种氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，是一种新型短效口服胰岛素促泌剂，它通过与磺脲类受体的ATP敏感的钾通道结合，从而引起通道关闭发挥作用（Malaisse，1995）。瑞格列奈对β细胞分泌胰岛素的刺激作用与磺脲类不同。最近的离体研究显示瑞格列奈的结合位点位置比与格列苯脲等磺脲类结合的磺脲类受体更远。此外，瑞格列奈的刺激胰岛素分泌作用仅出现在葡萄糖存在的情况下，且对胰岛素分泌颗粒并非直接的细胞内作用（Fuhlendorff等，1998）。瑞格列奈的作用特点是快速起效，持续时间短，且呈营养依赖性（Fuhlendorff等，1998；Hatorp等，1998）。 早期的健康人研究提示瑞格列奈可以通过维持正常的胰岛素生理波动性释放模式增加胰岛素分泌（Juhl等,2000）。对于2型糖尿病患者，瑞格列奈可以改善对于标准餐的胰岛素分泌反应，餐后高血糖呈剂量依赖性下降（Owens等，2000）。 二甲双胍并不影响胰岛素分泌，是治疗2型糖尿病最常用的口服降糖药物。它可以改善血糖控制情况，由于其对糖异生的抑制作用（Stumvoll等，1995），可以抑制肝脏葡萄糖输出降低空腹高血糖。尽管研究表明瑞格列奈与二甲双胍合用可对降低总体血糖产生叠加作用（Moses等，1999），但这种治疗对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性病生理变化的影响尚未在临床研究中阐明。 本研究的主要目的是评价瑞格列奈是否能在2型糖尿病患者高葡萄糖和正常葡萄糖钳夹条件下，改变胰岛素分泌模式。第二个目的是评估瑞格列奈与二甲双胍合用对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的叠加作用. 材料与方法 研究方案 研究方案按照欧洲共同体和赫尔辛基宣言中监督医疗程序的规则制定。研究方案在研究开始前经柏林自由大学研究伦理委员会批准。所有参加者都签署了知情同意书。 研究对象 我们研究了一个共11人的白人糖尿病患者队列（表1），以往曾经过饮食和口服降糖药物治疗。排除标准为：存在糖尿病晚期并发症，合并严重疾病，1mg胰岛血糖素试验的C肽水平3.5ng/ml，GADⅡ抗体阳性和空腹血浆葡萄糖15mmol/l或血清肌酐1.5