与癌症发生相关的蛋白质的结构.ppt

与癌症发生相关的蛋白质的结构特点 姓名：熊瑶瑶 专业：微生物 癌症是什么？机体内某种体细胞失去正常的调节控制,不断增殖, 同时有不同程度的分化障碍,并常侵犯邻近组织或转移到远离部位的情况。 一、 人体内致癌蛋白的结构特点与作用机制（以P21蛋白为例） 二、 人体内抑癌蛋白的结构特点与作用机制（以P53蛋白为例） 致癌蛋白p21结构特点： P21是由癌基因家族中一种ras基因编码的21 kDa的GTP结合蛋白。它们广泛分布在哺乳类动物细胞里，参与细胞有丝分裂的信号传递。 P21分子的一级结构分为4个区域，第1个区域为氨基末端的85个氨基酸残基部分，为一高度保守区，紧挨其后的是由80个氨基酸残基构成的第2个区域，在此区域内，不同的哺乳动物其P21结构稍有不同.在人类有85%是同源序列。蛋白质C末端4个氨基酸，其序列为-Cys186-A-A-X-OH( A为脂肪族氨基酸，X为任何其它氨基酸).存在于所有的ras基因家族。蛋白质的其它部分为高度变异区。X线研究表明β片层构成蛋白质的疏水核心，连接着亲水袢和α螺旋袢。有5个功能区域，分别为G1区(残基10- 17),G2区(残基32- 40)、G3区(残基53- 62)、G4区(残基112- 119)和G5区(残基144 - 146 )。这些区域在GDP/GTP交换、GTP诱导的构象改变以及GTP的水解起重要作用。 致癌蛋白p21作用机理 ： 例: ras癌基因编码的P21，在正常细胞，是定位于细胞膜内侧的一种G蛋白，能与GTP结合成P21ras -GTP具有活性。介导EGF和胰岛素等的信号， 活化磷脂酶c， 以催化 PIP2 DG+Ip3 ，此二者是促进细胞增殖的信使。同时P2lras又有GTP酶活性，当P21ras -GTP效应完成后，即催化G TP水解而成P21ras -GDP则无活性，以此自身调节其介导作用。人类肿瘤细胞中，ras发生突变，其编码的蛋白质第12位，甘氨酸变成了缬氨酸， 即成为癌蛋白(除此外，13、59、61、63位氨基酸也可突变)，突变后的P21虽电可结合GTP，但不具有GTP酶活性， 从而使得P21ras -GTP 的活性持续， 无生长因子刺激也可不断刺激磷脂酶.这可致生成较多的DG和Ip3，促进细胞增殖(图1) 。 GTP ＋ P21 ↓ P21 －GTP← P P21－GTP → 磷脂酶C → PIP2→DG＋IP3 →细胞增殖 抑癌蛋白P53结构特点 人P5 3 蛋白是一个由 393 个氨基酸组成的核磷蛋白。按P53蛋白一级结构的特点可将其分为三个不同的区域 1、N 端酸性区(1一75 位氨基酸), 此为高电荷区域, 含有大量酸性氨基酸和个别碱性氨基酸, 易形成螺旋结构。 2 、中间疏水区(10~ 30 位氨基酸) , 此区域主要由中性氨基酸组成,含有3 个高度疏水区(且是进化保守区)。 3、C端碱性区(3 1 0~ 3 9 0 位氨基酸) , 这个区域含有α 螺旋卷曲结构, 有很强的亲水性质。 P 5 3 蛋白的N 端和C 端均位于分子表面, 而中间疏水区位于蛋白分子内部, 这可能与其生物学功能有关。 抑癌蛋白P53作用机制 关于P5 3 蛋白调节细胞增殖的机制主要有两种假设。 一种观点认为,P5 3 蛋白能调节D N A 复制起始复合物的装配或功能。SV40的T抗原是SV40D N A 复制起始或增殖所需的分子, 能结合合成SV40D N A 所需要的细胞D N A 聚合酶α 。野生型P5 3 蛋白能通过与T 抗原结合, 阻断T 抗原与D N A 聚合酶 α 的结合而抑制SV40 D N A 的复制。 另外一种观点认为, P 5 3 可能作为一个基因转录的反式作用子, 既能启动也能抑制m R N A 合成。P53 蛋白的碱性C 末端区域可能是负责与D N A 结合。P 5 3 蛋白(或者酸性N 末端区) 与其它蛋白融合, 结果融合蛋白将启动被D N A结合序列调节的测试基因的转录。P53 基因13 5~ 21 5 位突变体不能反式作用测试基因。而P53 的273 位突变体仍有这种作用。这表明一些有转化活性的突变影响了基因转录, 这些突变体改变了P 5 3 蛋白的D N A 结合能力。 谢谢！ * * *