肿瘤遗传学C8.ppt

* 《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室 第八章、肿瘤遗传学 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** 第三节、肿瘤发病的遗传机理 一、单克隆学说 ⑴ 肿瘤组织是单细胞起源的; ⑵ 体细胞→突变→部分修复存活→癌细胞; ⑶ 细胞癌变是体细胞突变的结果。 二、两次突变说 恶性肿瘤的发生需两次或两次以上突变。 遗传型肿瘤：第一次发生在生殖细胞；第二次在体细胞 非遗传型肿瘤：两次均发生在体细胞。 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** 三、基因外调节学说 当基因以外的物质或因素如蛋白质、RNA、生物膜发生了改变, 能使与生长、分化有关的基因异常关闭或启动,使细胞转化为癌细胞,这一观点即称之。 四、癌基因激活学说 1、癌基因：能导致细胞恶性转化的核酸片段。包括病毒癌基因(v-onc)和细胞癌基因(c-onc,又叫原癌基因)两类。两者的区别如下：①v-onc通常无c-onc两端的某些序列；②v-onc无intron,而c-onc有intron或IVS,且其 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** exon序列极为保守;③具有同源序列的两种癌基因的exon也有微小差别,导致它们的恶变性质完全不同;④v-onc常发生碱基取代或缺失等突变,而c-onc则少。 2.癌基因的分类 ⑴以src为代表的酪氨酸激酶类; ⑵以ras为代表的G蛋白类; ⑶以myc为代表的核蛋白类; ⑷以sis为代表的生长因子类; ⑸以erb为代表的生长因子受体类。 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** V-src来自C-src示意图 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** 3、癌基因的激活 ⑴突变激活：又称激活的质变模式。可因点突变使原癌基因变成癌基因,也可因点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。例:正常细胞H-ras基因的exon 1的第35个碱基,即第12个氨基酸为Gly,而肿瘤细胞的却为Val。另外,有些在第61位AA上也有点突变。 ⑵易位激活：导致癌基因的重排或融合,产生异常的蛋白而使细胞恶变,如CML的t(9;22)。原癌基因通过易位插到强启动子附近也可导致激活,如Burkitt淋巴瘤的t(8;14)。 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** CML的染色体易位与C-abl癌基因的激活 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** Burkitt淋巴瘤的染色体及C-MYC的激活过程 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** ⑶癌基因扩增:原癌基因还可因异常扩增而过度表达。 ⑷甲基化程度降低而激活。 五、肿瘤抑制基因失活学说 1.肿瘤抑制基因:又称抑癌基因,肿瘤易感基因,抗癌基因或隐性癌基因,是指其产物能直接或间接地抑制细胞增生、癌变或转移而当发生突变、缺失时可引起细胞恶性转化、导致肿瘤发生的一类基因。 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** 表1. 部分常见的肿瘤抑制基因 基因 染色体定位 所涉及肿瘤 Rb 13q14 RB瘤,骨肉瘤,肺癌,乳腺癌 p53 17p13.1 骨肉瘤,肺癌,乳腺癌,肝癌 WT1 11p13 肾母细胞瘤,肺癌等 WT2 11p15 肾母细胞瘤,肺癌等 NF1 17q11.2 I型神经纤维瘤 DCC 18q21 结肠直肠癌 FAP 5q21-22 结肠癌 RA1 ? 食管癌 BRCA1 17q 乳腺癌,卵巢癌 APC 5q21 家族性腺瘤息肉 MCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** 2、功能：抑制细胞生长,促进细胞分化。当两个等位基因都因突变或缺失而丧失功能,即处于纯合失活状态时,细胞会因正常抑制的解除而引起恶性转化。这些肿瘤在临床上都呈AD遗传,但从基因水平上看都是隐性的,即只有两个等位基因均有突变或缺失时才使细胞恶性转化。 * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** 3、常见肿瘤抑制基因 ⑴ RB基因: 为第一个分离到的抑癌基因。定位于13q14, 200Kb, 27个外显子, mRNA为4.7Kb, 编码928个氨基酸,分子量为105000,有磷酸化和非磷酸化两种形式。磷酸化的P105能抑制细胞的增殖,能与HPV-60、HPV-11的ET蛋白结合,也能与SV40的大T抗原、腺病毒的E1A结合,结合后就丧失了功能。变异的RB基因所表达的蛋白