海洋药物学概论1上海海洋大学.ppt

海洋药物学发展的4个阶段 近年来海洋天然产物越来越引起科学家们的注意，人们相信在辽阔的海洋中存在着众多令人激动、超出想象、结构新颖的化合物。 1 孕育期 上世纪50年代以前，海洋天然产物的研究相当缓慢，最初的研究主要集中在大型海藻类生物中。 1881年，Stanford发现了褐藻中的多糖—褐藻胶。 1884年，Stenhouse发现了褐藻中的甘露醇。 1909年，田原对河豚鱼卵的神经毒性进行描述并命名其毒性成分为河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX）。 1938年，横尾晃从河豚中提纯TTX，到1950年才分离到单体结晶。 随后，津田恭介等于1952年、平田义正等于1955年、美国的Woodward等于1957年和后来的后藤等都得到了单体结晶，但没有解析出正确的结构。 1922年日本学者从异足索沙蚕（Lumbriconeris heteropoda）体内分离到具有杀虫作用的沙蚕毒素（Nereistoxin, 1）； 1934年明确了它的化学结构； 1961年完成人工合成。并以沙蚕毒素为先导化合物，开发成功一系列拟沙蚕毒素杀虫剂如杀虫双（Dimehypo）、杀螟丹（Cartap）、杀虫环（Tiocyclam）和新农药巴丹（Padan） 1945 年，意大利科学家Giuseppe Brotzu从撒丁岛海洋淤泥中分离到一株海洋真菌（顶头孢霉菌，Cephalosporium acremonium），他发现这些顶头孢分泌出的一些物质可以有效抵抗引起伤寒的伤寒杆菌。 1946 年他把这株真菌送到了牛津大学，牛津大学的Edward Abraham 教授从中分离获得若干头孢菌素类化合物，其代表物是头孢菌素C。 此后，经水解获得的头孢烯母核成为一系列头孢菌素类抗生素的合成材料，头孢菌素钠（Cephalosporinnatrium）为从海洋微生物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生素药的先例。 1953 年从日本海藻（Digenea simplex）中分离得到海人草酸（红藻氨酸，kainic acid, 2）和别红藻氨酸（g-allo-kainic acid, 3）（图2）； 1955 年用经典的化学降解反应和对降解片断的合成等方法研究了它们的结构，并最终用X-衍射确定了其立体结构. 上世纪30 年代初，W. Bergmann 等开始了对海绵的研究，50 年代他和他的同事从加勒比海域的一种海绵（Crypthoteca crypta）的丙酮提取物中经反复重结晶先后得到了两种罕见的特异核苷类化合物，海绵核苷（Songothymidine，4）及海绵尿苷（Spongouridine，5）（图3），这两个化合物后来成为重要的抗病毒药物Ara-A 和抗癌药物Ara-C 的先导化合物。 第一个抗病毒海洋药物为阿糖胞苷（Cytara-bine），1955 年被美国FDA 批准用于治疗人眼单纯疱疹病毒感染。 1956 年Jack J. Fox等报道了Spongothymidine 的全合成工作。 1961 年，美国的Upjohn 小组合成了阿糖胞苷Ara-C 并报道了其在动物实验中的抗白血病活性研究。 紧接着Ara-C 被批准为临床抗肿瘤用药，主要用于治疗急性粒细胞白血病，对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌也有一定的疗效，此外Ara-C 还具有抗病毒作用，对病毒性眼病、带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎有效。 这是第一个由海洋天然产物衍生而来并最终成功上市的药物。 2 形成期 上世纪60年代天然产物研究的伟大成就之一就是完成了河豚毒素Tetrodotoxin，TTX，9）的结构确定。 其结构新颖，在有机溶剂和水中都不易溶解而仅溶于醋酸等酸性溶剂并且在碱性和强酸性溶剂中不稳定。 上世纪60 年代中期美国科学家．W．Halstead 总结整理了海洋有毒生物的资料并出版了《世界海洋有毒和有毒腺的生物》一书，开创了海洋药物专著的先声。 1967 年在美国罗得岛大学召开了第一届海洋药物研讨会（Drugs from the Sea），标志着海洋药物研究国际合作的开始。 1969 年美国科学家M.H. Baslow 主编的《Marine Pharmacology》和H.W. Youngken 主编的《Food-Drug from the Sea》分别出版。 1973 年美国科学家Paul J. Scheuer 编著的第一本海洋天然产物化学专著《Chemistry of Marine Natural Products》出版。 Paul J. Scheuer主编的《Marine Natural Products-Chemical and Biological Perspectives》1-4卷在70年代末出版以及日本化学会1979年编写出版的