非内分泌患者的血糖管理 课件.ppt

 二、口服降糖药物的分类 分类 胰岛素促泌剂 胰岛素增敏剂 α葡萄糖苷酶抑制剂 基于肠促胰素的治疗 磺 脲 类 格 列 奈 噻 唑 烷 二 酮 双 胍 类 DPP-4 抑 制 剂 GLP-1 类 似 物 去极化 Ca ++ KATP + 140 Kd Ca ++ 65Kd 磺脲类受体示意图 ATP 结合位点 Kir 6.2 SUR 1 SUR Kir 6.2 ?-细胞钾通道 4个 SUR-Kir 单位 构成了 K+ 通道 SUR Kir 6.2 ?-细胞钾通道 4个 SUR-Kir 单位 构成了 K+ 通道 磺脲类药物受体存在的部位 SUR1/Kir 胰岛β细胞 SUR2A/Kir 心脏 SUR2B/Kir 平滑肌 From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919. 1. Diabetes 47:345–351, 1998 2. J.F. Journal of Diabetes and Its Complications 14(2000) 192-196 促泌剂因所含基团的差异而与SUR1不同位点结合情况不同： S——磺脲基团结合位点 B——苯胺酸基团结合位点 结合1个位点的促泌剂：具有快速结合快速解离的特征 格列本脲 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 β细胞上的磺脲受体 SUR1/ Kir6.2 S 米格列奈 瑞格列奈 只与S位点结合 格列齐特 只与B位点结合 米格列奈、瑞格列奈 与S和B位点都结合 格列本脲、格列美脲、格 列吡嗪 D860 达美康?缓释片——不含苯胺酸基团,高选择与胰腺磺脲受体结合 达美康?缓释片 甲苯磺丁脲 格列本脲 格列美脲 British Journal of Pharmacology (2001) 133, 193 ± 199 无选择性结合：如格列本脲和格列美脲 高选择性结合：如达美康?缓释片 胰腺 ?-细胞 心肌 血管平滑肌 生理刺激 在2型糖尿病关闭通道 在心肌缺血患者开放通道 在心肌缺血患者开放通道 神经递质 治疗目的 组织 反应 肌肉松弛 扩血管作用 胰岛素分泌 缩短反应预期 心脏作功 缺氧 缺氧 高血糖 保护作用 保护作用 当心肌和血管平滑肌缺血时，开放通道，起保护作用，而高血糖时，关闭通道 假如一个药物没有高选择性，都关闭通道？势必会引起心肌等器官缺血。 高选择，不影响心肌缺血 SUR-1 SUR-2A SUR-2B Gribble FM,Ashcroft FM. Diabetologia. 1999. 42:845-8 Song DK, Ashcroft FM. Br J Pharmacol. 2001. 133:193-9 M. Dabrowski, Diabetologia 2001;44:747-756 达美康缓释片高选择性作用于 胰腺SUR1受体，有利于心脏保护 EC50SUR1（Ki） EC50 SUR2A(Ki) 达美康缓释片 50 800000 16000 格列苯脲 4 27 6 格列美脲 3 5.4 1.8 EC50 SUR2A/SUR1：比值越高，选择性越高 Ki：抑制系数，单位：nM EC50 SUR2A/SUR1 * * 低血糖 水肿 心血管不良反应有争论 主要 副作用 可能的 副作用 --诱发因素：进餐延迟、体力活动加剧、药物剂量过大 --年老体弱，长效制剂用量偏大者可发生严重低血糖 UGDP研究认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 磺脲类药物的副作用 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖 - - - 伏格列波糖 - - - α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 2型糖尿病，可与其他降糖药合用； 可用于1型糖尿病的治疗 HbAlc下降0.5-0.8% 肠道炎症伴消化吸收不良者；血肌酐176.8umol/L； 肝功异常； 感染、发热； 严重造血系统功能障碍； 孕妇儿童 胃肠道反应，腹胀、排气。偶见转氨酶增高 适应症 副作用 禁忌症 降糖疗效 α-葡萄糖酐酶 抑制剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂 2000 1960 GLP-1被发现 发现 exendin-4 1930 1980 1970 1990 发展为治疗2型糖尿病的药物 定义促胰素 确定促胰岛素分泌的效应 命名‘肠－胰轴’ 肠促胰素及肠－胰素轴进一步被定义 肠促胰素治疗临床药物获批* 2009 1987 2012 GLP