的研究生高级生化和分子生物学的讲义.doc

NAD/NADH 和 NADP/NADPH对细胞功能和细胞死亡的调节和生物学影响 Ⅰ.前言 Ⅱ.NAD和 NADP代谢 NAD和 NADP的主要介绍 NAD的合成 NADP的合成 NAD和 NADP的分解代谢 NAD和 NADP之间的关系 NAD通过线粒体膜的运输 NAD通过细胞质膜的运输 Ⅲ. NAD和 NADP的生物学功能 NAD和 NADP的生物学功能的一般介绍 NAD和 NADP的抗氧化作用和氧化应激 NAD和 NADP在钙平衡中的作用 NAD和 NADP在能量代谢和线粒体功能中的作用 NAD和 NADP对基因表达的影响 NAD和 NADP的免疫功能 NAD和 NADP在血管活动中的作用 NAD和 NADP在致癌和癌症治疗中的作用 NAD和 NADP在衰老中的作用 Ⅳ. NAD和 NADP参与细胞死亡 PARP-1 和NAD在细胞死亡中的作用 PARG在细胞死亡中的作用 NAD在细胞凋亡中的作用 NAD在轴突变性中的作用 AIF 和 GADPH在细胞死亡中的作用 NADP在细胞死亡中的作用 Ⅴ. NAD和 NADP的治疗作用 NAD+前体的治疗作用 NAD+的治疗作用 NADH的治疗作用 NADPH氧化酶的治疗修饰作用 Ⅵ. 结论 摘要 大量的证据表明NAD（NAD+和NADH）和NADP（NADP+和NADPH）是许多生物学过程如能量代谢、线粒体功能、钙平衡、抗氧化作用∕氧化应激的形成、基因表达、免疫功能、衰老和细胞死亡的主要调节物质。首先，NAD参与了能量代谢和线粒体功能的调节；其次，NADPH是细胞抗氧化系统的一个关键组份，并且在线粒体上依赖于NADH的活性氧簇的形成和依赖于NADPH氧化酶活性氧的形成是活性氧生成的两个关键代谢机制；第三，ADP-核糖和一些其它的由NAD和NADP衍化而来的分子能够参与钙平衡；第四，NAD和NADP能够调节细胞死亡的多个关键因子，如线粒体通透性的改变、能级、ADP-核糖聚合酶-1、和凋亡诱导因子；第五NAD和NADP对衰老影响因子如氧化应激和线粒体活动具有重要作用，此外，依赖于NAD的sirtuins也参与了衰老过程。此外，大量最新的研究揭示了NAD和NADP代谢的新模型。将来对NAD和NADP代谢和生物学功能的研究可能阐明生命的基本特性，并且形成治疗疾病和延缓衰老的新对策。 Ⅰ.前言 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）, 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）是参与能量代谢，还原性生物合成及抗氧化作用的主要分子。除了在NADP+的腺苷核糖上加了一个2′磷酸在结构上NADP+和NAD+类似。然而，NAD（包括NAD+和 NADH）主要被催化底物氧化的酶使用，NADP(包括NADP+和NADPH）主要被催化底物还原的酶使用。 越来越多的研究表明NAD和NADP的生物学功能十分广泛，下面根据个人兴趣将给予阐述：a)最近的研究证实了依赖于NAD+的组蛋白脱乙酰基酶在调节衰老中的关键作用。b) 一个主要的消耗NAD+的酶—ADP-核糖多聚酶-1（PARP-1）介导了多种条件下细胞氧化性死亡。c)可循环的ADP-核糖和烟酸腺嘌呤二核苷磷酸（NAADP），这两个由NAD+形成的内源性分子是动员细胞内钙库的关键信号分子。d)NADPH氧化酶在免疫反应和多种疾病中能过催化生成活性氧簇。这些生物医学的研究热点都涉及到了NAD和NADP,近年来也有大量关于NAD和NADP代谢的新发现。例如，NAD+合成的关键酶—烟酰胺单核苷酸腺苷基转移酶（NMNATs）的三种亚型在多种亚细胞器中已被发现，同时也发现了NAD和NADP合成的新途径。这些发现有力地说明了研究NAD和NADP代谢新模型的必要性。这将有助于揭示生物的基本代谢机制及多种生物学和病理学过程之间的本质联系。 Ⅱ.NAD和 NADP代谢 NAD和 NADP的主要介绍 生理条件下细胞内NAD水平显著高于NADP水平。由于线粒体膜对NAD和 NADP是可透过性的，在细胞内存在两个主要的NAD和 NADP库—细胞浆NAD和 NADP库和线粒体NAD和 NADP库。在NADH穿梭子的作用下，可维持细胞中NADH的动态平衡。在肌细胞中大部分NAD+都存在于线粒体中，然而在其他细胞中关于线粒体NAD+占总NAD+比例的研究还不多。研究表明肌细胞线粒体渗透运输小孔的打开能导致线粒体NAD+的释放并被NAD+糖基水解酶水解。最近的研究也表明了线粒体渗透运输参与了鼠神经元和星细胞中PARP-1活化诱导的NAD+的转运，这可能和代谢异常相关。由于NAD和 NADP在维持细胞功能和细胞死亡中具有重要作用，有待于进一步研究细胞质NAD∕ NADP和线粒体NAD∕ NADP之间的关系。 在生理条