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一、甾类激素生产的原料 早期合成甾类激素的起始原料大多来自动物的胆甾醇、胆酸等。因这些原料的来源少、含量低、成本高，不能满足生产的需要。因而促使从植物中寻找起始原料并获得成功。 已经大量投产的甾类原料：胆固醇、胆酸、薯蓣皂苷配基（穿龙薯蓣和盾叶薯蓣）、豆甾醇、澳洲茄碱等。 二、甾类激素的微生物转化生产流程 甾体的微生物转化通常分两个阶段： 第一阶段是生长阶段；第二阶段是转化阶段 大多数甾体化合物难溶于水，通常是先把底物溶于有机溶剂，如丙酮、乙醇、甲醇，浓度在 2％时对微生物无毒性。或用表面活性剂(如吐温80)来提高基质溶解度。 甾体氧化需要较大的通气量，一般1：0.8(vvm)。 甾体加入的速度随菌种转化能力和基质的性质而定，一般浓度约200～800mg／L，采用基质的定期加入和连续加入的办法来解决基质或产物的毒性问题。 转化时间随菌种而异，一般范围在12～72h。 转化后的产物大多不溶于水，所以采用溶剂萃取法进行提取。 如果产物分泌在发酵液中，则发酵滤液采用离子交换树脂吸附法吸附甾体化合物，洗脱后，减压浓缩进行结晶。 H?gskolan i Bor?s Mohammad Taherzadeh H?gskolan i Bor?s Mohammad Taherzadeh 微生物与生化药学 陈静  甾类激素的微生物转化 微生物生物转化概述 甾体类药物概述 甾体类药物生物转化类型 甾体类药物生物转化生产流程 微生物转化 微生物转化的本质是某种微生物将一种物质(底物)转化成为另一种物质(产物)的过程，这一过程是由某种微生物产生的一种或几种特殊的胞外或胞内酶作为生物催化剂进行的一种或几种化学反应，简言之，即为一种利用微生物酶或微生物本身的合成技术。 微生物转化在生产工艺上有如下特点: ① 可减少化学合成步骤，简化生产流程，缩短生产路线。 ② 能提高产物的收率和产品质量，降低成本。 ③ 可进行化学法难以实现的反应。 ④ 微生物转化避免和减少了强酸、强碱或化学有毒物质，改善了生产环境。 第一节 概述 甾类激素是指分子结构中含有环戊烷多氢菲核的一类药物。甾体化合物的基本结构见图 甾类激素根据其生理活性可分为肾上腺皮质激素、性激素和蛋白同化激素三大类。 在医学上应用非常广泛，用于风湿性关节炎、控制炎症、哮喘病、皮肤病、避孕、利尿等各方面的治疗上，对机体起着非常重要的调节作用。 甾体化合物结构 甾体化合物编号 早期甾类激素药物的生产主要靠化学合成。 脱氧胆酸--醋酸可的松 甾体激素类药物生产新的途径——微生物转化。 少根根霉及黑根霉能使黄体酮转化成11α-羟基黄体酮，收率达85％。 细菌、酵母、霉菌和放线菌的某些种类都可能使甾类化合物的一定部位发生有价值的转化反应，微生物转化已成为甾体工业中不可缺少的部分，在生产中常采用化学合成与微生物转化相结合的办法。 第二节 微生物转化反应类型 对甾体激素药物合成比较重要的主要有: 氧化反应:其中氧化反应又包括甾体骨架上的羟基化和脱氢(生成双键)、甾醇氧化成甾酮、支链降解作用以及D环的切断和D环开裂形成内酯环等。 还原反应 水解反应 一、羟化反应 通过微生物羟化酶能非常专一地选择某个碳位置上将某空间位置上的氢取代氧化成原来空间构型的羟基。 1．C9α羟化 2．C11α羟化 C11α羟化是微生物转化的特有反应，人体内的酶也不能将甾体C11α羟化。 在C11α羟化菌株中，以黑根霉为最好 利用微生物转化的方法实现、 C11β、 C16α 、C17α和C19α位的羟化反应，这些也是制药工业中很有价值的反应。 进行甾体羟基化作用的微生物 转化物质 作用位置 微生物代表 孕酮 11? 11? 黑根霉、黑曲霉、腊状杆菌等 弯曲孢霉 化合物S 11? 11? 黑根霉、黑曲霉、焦曲霉构巢曲霉 假单孢杆菌、弗氏链霉菌、梨头霉 11脱氧皮脂酮 11? 弯月弯孢霉 雌二醇 16? 巨大芽孢杆菌 环糊精的生理作用 Hesselink等研究： 应用环糊于分枝杆菌甾体边链的降解。 环糊精是一种环状寡聚糖，一般由6－8个葡萄糖分子通过?－1，4糖苷键连接而成。 易溶于水。 含有疏水性空腔，可与疏水性分子结合。 可作为几种甾体类药物的稳定剂和增溶剂。 环糊精的应用实例1 Chincholkar 等研究了在?环糊精存在时，Currularia VKMF-644对11－脱氢皮甾醇（Reichstein S化合物，简称化合物S）的11?羟基化。 在底物浓度为4g/L时： 化合物S： ?－CD＝1.0:0.6 氢化可的松的产率为70％－75％ 无?－CD： 氢化可的松的产率为40％－50％ 环糊精的应用实