毒理学基础_第八章_外源化学物的致癌作用教材教学课件.ppt

第八章 外源化学物的致癌作用;第一节 化学致癌机制 第二节 化学致癌物的分类** 第三节 化学致癌机制 第四节 观察化学毒物致癌作用的基本 方法** ;;;肿瘤(tumor,neoplasm) 指分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。;二、基本概念;二、基本概念;三、与致癌作用有关的代谢;化学致癌作用的分子机制;化学致癌作用的分子机制;（3）抑癌基因（anti-oncogene） 是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），或称抗癌基因（antioncogene）。;化学致癌作用的分子机制; 细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular communication, GJIC) 信号传导系统； 纺锤丝系统； DNA修复系统； 基因表达调控系统。;四、化学致癌过程 ;（一）引发阶段（initiaition） ;（二）促长阶段（promotion） ;（三）进展阶段（progression） ;化学致癌的特点;第二节 化学致癌物的分类** ;4类，很可能对人不致癌（1种）对人可能是非致癌物。;二、根据化学致癌物作用机制分类 ;（二）非遗传毒性致癌物 ;第四节 观察化合物致癌作用的基本方法;一、短期试验;（二）细胞转化试验 1. 原代或早代细胞 常用叙利亚仓鼠胚胎细胞(SHE细胞)、人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等。 2. 细胞系 常用 BALB／C-3T3、C3H10T1／2和BHK-21。 3. 病毒感染细胞 常用RLV／RE细胞即劳舍尔氏白血病病毒感染的Fisher大鼠胚胎细胞和SA7/SHE细胞即猿猴腺病毒感染的SHE细胞。;（三）哺乳动物短期致癌试验 指在有限的短时间内完成而不是终生，并且观察的靶器官限定为一个而不是全部器官和组织的哺乳动物致癌试验。;二、哺乳动物长期致癌试验 ;（二）剂量设计 一般使用三个剂量。较低剂量为前一级较高剂量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变，与对照组相比体重下降不大于10%。 ;（三）试验期限与染毒时间 原则上试验期限要求长期或终生。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能时分别延长???2年和2.5年。 一般主张一直染毒至试验结束。;（四）结果的观察、分析和评定 ⒈ 一般观察： 体重、外观、活动、摄食是否正常，肿瘤出现时间、部位、数目、性质、大小，死亡时间。 2.病理检查;;3．结果分析;3．结果分析;4．结果评定;三、人群流行病学调查 ?分析流行病学调查是确定人类致癌物主要的手段之一。进行分析流行病学调查时，一般是先通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类致癌物后才进行。可按不同情况酌情选用队列调查和病例对照调查。 ;四、致癌物的最终确定 人类致癌物的确定主要根据： 流行病学调查结果能够重复； 有剂量反应关系； 有动物致癌试验阳性结果支持。;五、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠