甲基丙二酸血症2.ppt

甲基丙二酸血症 甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia, MMA）主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA mutase, MCM）或其辅酶钴胺素(cobalamin,cbl,Vitmin B12)缺陷，导致体内甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤，是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。 甲基丙二酸血症根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素( VitB12)代谢障碍两大类。 其中，辅酶钴胺素( VitB12)代谢障碍包括6个类型。分别是cb1A、cb1B、cb1C、cb1D、cb1F及cb1H。 MCM缺陷为Mut型。 Mut 、 cb1A、 cb1B、及cb1H缺陷型仅表现为MMA,故称为单纯性MMA。 cb1C、cb1D及cb1F缺陷型则变现为MMA伴同型半胱氨酸血症，故称为MMA合并同型半胱氨酸血症。 发病机制 3-羟基丙酸 甲基枸橼酸 旁路代谢 发病机制 甲基丙二酸血症是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酸辅酶A的代谢产物，正常情况下，在甲基丙二酰辅酶A变位酶及腺苷钴胺素的作用下转化成琥珀酰辅酶A，参加三羧酸循环。 甲基丙二酸血症对机体的损伤以脑损伤为主，其主要损伤机制包括线粒体功能障碍、神经元细胞凋亡、细胞骨架磷酸化及髓鞘形成障碍等脑神经结构损伤；神经节苷脂和突触可塑性异常等脑神经发育损伤；以及认知和行为等脑功能损伤。 甲基丙二酸血症的临床表现 MMA临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动生长障碍、智力及肌张力低下。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷患儿出生时可正常，在发热、感染、饥饿、疲劳以及外伤等应激状态等因素诱发下引起急性代谢紊乱，出现类似急性脑病样症状如脱水、昏迷惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖、呼吸困难、肌张力低下等并发脑病，早期死亡率极高，预后不良。 主要表现： ①神经系统损害，尤其是脑损害大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症。 ②智力落后。 ③生长发育障碍，大多患儿体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患者，可见小头畸形。 ④肝肾损害、肝脏肿大、肝功能异常及肾小管酸中毒、间质性肾炎等慢性肾损害，严重时合并溶血尿毒综合征。 ⑤血液系统异常，多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。 ⑥免疫功能低下，以皮肤损害为主。 ⑦其它：可并发肥厚性心机病或血管损害、胰腺炎、视神经萎缩以及骨质疏松。 早发型患儿多1岁内起病，以神经症状最为严重，并常伴发血液系统异常。 迟发型患儿多在4-14岁出现症状，甚至于成年期起病，常合并脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害，儿童或青少年时期表现为急性神经症状，如认知能力下降、意识模糊及智力落后等。 cb1C型国内最为常见，主要表现为巨幼细胞性贫血、生长障碍及神经系统症状。 实验室检查 1、常规实验室检查 包括血尿常规、肝肾功能、血气分析、血糖、血氨、血乳酸等。 2、血氨基酸谱及酰基肉碱谱检测 MMA患者血丙酰肉碱(C3,参考值0.5～4μmol/L)及C3/C2（乙酰肉碱，参考值＜0.25）比值增高。部分MMA伴同型半胱氨酸血症患者血蛋氨酸水平降低。 3、尿有机酸检测 MMA患者尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高，可伴3-羟基丙酸增高。 4、甲基丙二酸血症分型实验 维生素B12负荷实验、血同型半胱氨酸检测、基因突变检测 5、头颅磁共振检测 6、脑电图 7、产前诊断 诊断和鉴别诊断 1、确诊依据为血串联质谱示C3和C3/C2升高，尿气相色谱质谱示甲基二丙酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著升高。由于个体差异大，临床误诊漏诊率较高，对于不明原因的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后的患儿应及早进行相关检查，尿酮体测定、血常规、血气分析、血氨等一般检查有助于诊断。 根据血同型半胱氨酸检测区分单纯型及合并型。 根据维生素B12负荷实验确定维生素B12反应型或无效性。 基因突变检测对MMA进行具体分型。 2、鉴别诊断 继发性甲基丙二酸血症 丙酸血症（根据血结果与甲基丙二酸血症难区别，需要依据尿有机酸鉴别） 治疗 治疗原则为减少甲基丙二酸及其旁路代谢产物的生成和加速其清除。 1、急性期治疗 以补液、纠正酸中毒及电解质紊乱为主，同时应限制蛋白质的摄入，供给充足的热量，避免静滴氨基酸。 2、长期治疗 ①饮食治疗：维生素B12无效或部分有效的单纯型MMA患者以饮食治疗为主。 ②药物治疗：维生素B12，左旋肉碱，甜菜碱，叶酸，甲硝唑，苯甲酸纳，抗氧化剂，激素类。 ③康复训练 ④肝肾移植治疗 ⑤基因治疗 预防 甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决