药化年产5000kg培美曲塞二钠原料药的工艺流程设计.doc

制药工程专业《药物化学》《制药工艺学》一体化课程设计 年产5000kg培美曲塞二钠原料药的工艺流程设计 目录 前言……………………………………………………………… 合成路线的选择………………………………………………… 制备的工艺路线的确定………………………………………… 实验室小试工艺………………………………………………… 培美曲塞二钠合成的中试研究………………………………… 物料衡算部分…………………………………………………… 能量衡算部分…………………………………………………… 工艺流程设计…………………………………………………… 结语……………………………………………………………… 参考文献………………………………………………………… 设备一览表…………………………………………………… 一.前言 1.简介 培美曲塞二钠（Pemetrexed disodium）是培美曲塞（Pemetrexed）的钠盐,是多靶点叶酸拮抗剂的抗肿瘤药，临床研究证明对多种实体瘤有效，包括细胞肺癌、非小细胞性肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、宫颈癌、头部肿瘤等，且目前是世界上唯一治疗恶性胸膜间皮瘤 (MPM)的药物[1]。临床上常用其钠盐做成注射液注射到人体发挥疗效。其注射剂商品名为力比泰( Alimta ),于2004年2月经美国FDA批准联合顺铂治疗MPM。2005年12月该药在中国上市，批准的适应证为MPM[2]。大量的临床资料报道，培美曲塞具有抗癌谱广，疗效高、毒副作用较小，在癌症的治疗方面具有广阔的应用前景。国外一些机构预测本药的销售峰值将可达10亿美元以上。培美曲塞二钠在国内尚未被开发上市，开发培美曲塞二钠不仅可为国内癌症临床提供一种新的治疗选择，从而造福广大癌症患者，而且由于其广阔的临床应用及市场前景，必将在国内产生积极的社会效益和经济效益。 2. 命名及结构 培美曲塞二钠的化学名为：N- [4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠，分子式：C20H19N5Na2O6盐，其化学结构如下： 3．性状 从50%甲醇/二氯甲烷中结晶，mp250℃ [4] 4.作用机制[5] 本品为叶酸拮抗剂类抗代谢类药物，具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物，进入细胞后被聚谷氨酸化形成活化形式，作用于胸腺嘧啶合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)、氨基嘧啶甲酰胺核苷酸甲酰基转移酶(AICARFT)等多个靶点，影响叶酸代谢途径，使嘧啶和嘌呤合成受阻, ，使得肿瘤细胞的增殖停滞于S期,从而影响肿瘤细胞的正常生长。临床上主要用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。 已见报道的培美曲塞二钠的合成工艺在工业化问题上存在不同的缺点，探索一条适于大生产的合成工艺为本药上市后的产业化做好技术准备已成为必要解决的问题。本文着重研究培美塞二钠的合成方法及工艺，力图探索一条合成路线短、成本合算、原料易得、反应条件温和、操作简便并适于放大生产的合成方法，最终实现培美塞二钠原料药的产业化生产，造福广大癌症 二.合成路线的选择 培美曲塞起初是Trustees Princeton Univ公司和美国Eli Lilly公司研发 文献[7]中以对溴苯甲酸甲酯为起始原料，制备培美曲塞二钠；但对溴苯甲酸甲酯价格较高，且不易得。因此选择了价廉易得的对溴苯甲酸为起始原料，经酯化，制得对溴苯甲酸甲酯，多次实验结果表明，回流反应8小时，产物放置过夜可得到收率高、纯度较好， 1.2 反应步骤 主要反应物投料比：4-溴苯甲酸：甲醇：浓硫酸=1：9.9：0.22 实验中所用试剂规格、来源见Table 1-2 Table 1-2 制备中间体2-2所用试剂规格、来源 名称 规格 来源 4-溴苯甲酸 化学纯 上海达瑞精细化学品有限公司 甲醇 化学纯 上海化学试剂有限公司 浓硫酸 化学纯 上海化学试剂有限公司 乙醇 化学纯 上海化学试剂有限公司 在1L三颈瓶中加入4-溴苯甲酸（200g，1.0mol）、甲醇（400mL，9.9mol），搅拌下缓慢滴入浓硫酸（12mL,0.22mol），加热，.回流反应8h后冷却至室温，放置过夜。浓缩反应混合液并将残留物倾入500mL冰水中，析出大量白色固体，抽滤，用适量冰水洗涤滤饼，尽量抽去水分。将滤饼放入5%的碳酸钠水溶液中泡洗，抽滤并用