药物毒物的代谢动力学PPT.ppt

* 肾小管的重吸收： 肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式重吸收。 脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收进入血液。 肾小管分泌： 通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同类药物之间有竞争性。 * 尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救） 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。 2. 经其它途径排泄 胃肠道及胆汁排泄 肝肠循环 * 肠肝循环（enterohepatic circulation) Liver Drug 毒物及其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随粪便排出，一部分由于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。 * 经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等。 经唾液、汗腺排泄 铅、砷等重金属和某些生物碱等。 经乳汁、头发排泄 许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。 * 第二节 毒代动力学 Toxicokinetics 以速率理论出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学规律和过程。 时-量关系是毒物动力学研究的核心问题，其目的是：求出动力学参数，阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为毒理学实验提供依据。根据毒物时-量变化规律与毒理学效应之间的关系，揭示毒作用机制，用于人的危险度评估。 * 药物毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。 * 药代动力学研究的数学处理现在一般用计算机程序，如WinNonlin、PKAnalyst、Summit和SAS，均可进行房室数、计算模型等。 * 一、 动力学模型 (Kinetic model) 动力学模型 经典动力学模型 Classical toxicokinetics 生理动力学模型 Physiological toxicokinetics * 基本概念： 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment) （一）经典动力学模型 Classical toxicokinetics * 多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。中央室通常由血液及血液供应丰富、血流通畅的组织器官构成如心脏、肝脏、肾脏、脑组织等；周边室通常指血管供应较少、血流缓慢的组织器官如静止状态的肌肉、脂肪组织、皮肤等。 房室生理学将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液等几个部分（房室），药代动力学的房室概念与此不同，它是一种抽象的数字概念，其划分取决于药物在体内的转运速率。 当药物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将集体看成单一房室模型。如果毒物入血在体内不同部位的转运速率不同，在达到平衡前有一个分布过程，可视为多房室模型。 * 1. 一房室模型（First-order compartment model） 药物 吸收 消除 * 一房室模型时-量曲线 静脉给药后的药物在血中浓度的对数与时间成正比 静脉给药后在机体内消除过程的一室时量曲线 * 一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 当毒物浓度极低时，如通常的接触剂量（即暴露剂量），毒物的动力学过程如吸收、消除和生物转化符合一级消除动力学（first-order kinetics）。 若毒物浓度很大，如实验中的最大耐受剂量，毒物的动力学过程符合零级动力学（zero-order kinetics） * 一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC dC/dt = - kCn 消除速率常数 (Rate constant for elimination) * 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n =