肝豆状核变性台湾加图PPT.ppt

肝豆状核变性的进展;肝豆状核变性(WD)是较为常见的神经遗传疾病,属常染色体遗传的铜代谢障碍疾病。 据欧美流行病学资料,年发病率0.2/10万人口,患病率为1/10万人口;人群中携带者频率约为0.011,基因频率为0.0056。 本病属少数可以治疗的神经遗传病之一,早期(尤其是症状前)诊断和及时、确切的治疗常可获得与健康人一样的生活和寿命。;病因与发病机理;正常铜代谢;;胆道铜排泄障碍;溶酶体缺陷;异常蛋白质的存在;WD基因的克隆 ;1985年Frydman通过DNA标记连锁分析,发现WD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂 (13q)。 Farrer等(1989～1991)进一步将WD基因定位于13q的D13S31和D13S59之间不足2厘摩(cM)的区域,即13q14.3。 1993年底WD基因同时被3个实验室克隆,编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B),故又称ATP7B基因,它含有22个外显子和21个内含子。;迄今,在ATP7B第2、5、7、8、10、12及14～20号外显子上共发现134种突变存在,其中错义或无义突变81种类型,9种剪接位点突变,3种调节基因突变,31种小缺失,7种小插入,1种缺失和插入同时存在及2种大片段缺失。 ;近年,亚洲人WD基因突变研究也有较多报道 作者等(1997)收集141例WD患者的DNA样品,应用PCR-SSCP及测序技术,对ATP7B基因第7、9、14外显子进行检测,突变率分别为1.4%(4/282)、2.1%(6/282)、及14.9%(42/282); 首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型,即4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移,DNA测序均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换,导致其编码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。 ;1998年对另122例WD应用PCR-SSCP(polymerase chain reaction-singlestrand conformation polymorphism)技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测,发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外显子可能为突变高发区。 ;国内王柠等(1998)、马少春等(1998)和许月芳等(1998)先后检测WD的18号外显子,均发现了Arg778Leu,突变率均为30%左右,认为Arg778Leu是中国WD患者突变热点之一。 ;病理分期 WD患者体内铜的沉着过程,众说纷纭,如各脏器被铜沉积的顺序和速度极其复杂多样,一般认为,Deiss、Sternlieb等的分期法,较为合理地解释了大多数WD患者的临床表现。Deiss分期(作者行部分修改)如下: ;Ⅰ期(肝铜蓄积期) 自出生至5岁左右。游离铜在肝脏内渐渐蓄积,散在地分布于肝细胞的溶酶体内,不易排出,因此,在出生后的数年内,虽然逐渐引起肝细胞脂肪浸润和单小叶纤维增生;少数病人可发生隐袭性肝硬化,但绝大多数患儿不会出现临床症状。 ;Ⅱa期(铜饱和释放期) 通常在5～10岁左右。 游离铜在肝内蓄积达饱和状态,由于铜的毒性作用和免疫作用,使肝细胞大量坏死,并同时向血液释出大量游离铜 少数患儿可对血液中红细胞产生毒性作用,导致急性溶血性贫血 大多数患儿在此期游离铜转移至肝外各组织(尤其是脑组织)沉着 向Ⅲ期过渡。;Ⅱb期(急性肝损伤期) 少数患儿肝脏铜已达超饱和状态,但却铜向血液释放困难,造成肝细胞大块坏死 临床呈现急性肝功能衰竭,称腹型肝豆状核变性 此型患儿大多数被误诊为暴发性肝炎而死亡,极少数幸存者直接进入Ⅳ期或Ⅴ期。 ;Ⅲ期(脑铜蓄积期) 多见于10岁以上患儿。肝脏释放的游离铜向肝以外脏器主要为脑、肾脏、角膜等组织缓慢蓄积,除肝脏已有不同程度损伤和角膜发生K-F(Kayser-Fleischer)环外,临床并不出现明显的神经精神等肝脏外脏器的临床症状,故称做症状前期或潜伏期。 ;Ⅳ期(脑症状期) 部分WD患者肝脏多呈小叶性坏死后肝硬化。 另部分患者随着脑内铜沉积逐渐增多,临床出现缓慢进行性、以锥体外系统为主的各种神经精神症状。 ;Ⅴa期(治疗后缓解期) 通过较早期正确、系统的驱铜治疗,临床症状不同程度缓解,多数能恢复病前工作、学习,或自理生活。 Ⅴb期(终末期) 治疗不当或不能坚持长期维持治疗,往往迁延不愈,症状渐加重,产生慢性肝功能衰竭,或全身严重僵直、挛缩似植物人状态。;临床表现主要神经症状;震颤:一般多见于15岁后青壮年期发病的患者。 早期常局限于一侧或双侧上肢,渐延及头部和全身。多表现为节律性、快速,或/及粗大、较缓慢的姿位性震颤称假性硬化型。 作者统计484例WD中330例(68.2%)有程度