第四章 先导化合物的发现.ppt

组合化学 组合化学1993年首次出现在科学论文中。 组合化学将传统的溶液有机合成、固相有机合成、生物化学、计算机和自动化技术融和在一起，发展成了一种崭新的学科与技术。 该技术可以将难以想像数以百万计的数目的化合物用样品库的形式合成出来并加以筛选，在短时间里检测出具有高活性的化合物。 组合化学出现的背景 新药的研发 多样性样品库 高特异高灵敏筛选方法 新药的研发 传统的新药开发需要大量化合物，从中筛选出具有某种活性的先导化合物。 先导化合物的来源（天然和合成） 一般，在把一种新药推向市场之前，需要实验25000种化合物。 一个优选的化学家一年能合成50－100个新化合物，每个化合物需耗资1000美元。 新药的开发成本动辄10亿美元。 尽管许多制药公司和知名的有机化学实验室保存大量有机化合物，新的化合物也不断出现，但可供筛选的化合物数目仍是有限的。 因此，迫切需要一种方法能快速“繁殖”化合物，而不是逐个的去合成和分析它们；此外，还需要提高筛选效率和成功率。 多样性样品库 在高分子树脂微球上进行的固相合成法为组合化学打下了基础。 高特异高灵敏筛选方法 现代生物技术的进步使得被测物需要的量大大减少； 抗体的特异性也大大降低对化合物纯度的要求。 化学家的兴趣普遍在于将结构复杂的化合物合成出来，精力集中在严格控制在反应路线、立体化学和区域选择性上； 组合化学的哲学是：与其花费人力物力去制备不具活性的高纯度化合物，还不如去获得候选结构上的多样性。 组合化学研发新药 在组合化学中，化学家采用精心选择或设计的结构单元，制备大量的相关化合物； 用高灵敏度的生化方法进行评价和筛选，选出活性最高的化合物； 然后再合成一定量的这个化合物，进行结构鉴定和常规药理实验； 因此不必逐个地合成和鉴定化合物，达到高效率的目标。 研究阶段 一、分子多样性样品库的合成 二、群集筛选 三、样品库解码 一、分子多样性样品库的合成 包括设计模板分子、优化合成方法和条件选定结构单元、确定样品库的容量、化合物的切落和再生、质量监控过程自动化等； 二、群集筛选 确定固相或液相筛选方法，即合成产物是挂在树脂上还是切落于溶液中进行筛选，选择筛选模型，例如细胞功能性筛选，受体、抗体基因表达蛋白筛选；采用的指示方法，如染料染色、荧光标记、同位素标记以及自动化筛选等； 三、样品库解码 具体化合物的定位技术，即将具有活性的化合物确定出来。 组合化学的操作方法 平行合成方法parallel synthesis 分开－混和方法spilt-mix synthesis 生物合成方法 平行合成方法 Medicinal Chemistry Molecular Design 梁建华 博士 北京理工大学生命学院 第四章先导化合物的发现 先导化合物 先导化合物的自然来源 先导化合物的合成来源 先导化合物的计算辅助设计 先导化合物 定义：先导化合物是设计一种新药的开端。 它应该具有某些可能与治疗有关的预 期活性。 来源：自然或合成的原料，计算机模拟 寻找：需要适当的测试方法：鉴定其生理学 或细胞效应，或检测其与大分子靶点 的结合。 先导化合物的定义阐述 任何一个药物化学项目起步之前，先导化合物都是必须的。 先导化合物应该是具有某种所需的治疗作用。 先导化合物的生物活性水平并非很高，它只是临床药物开发的起点。 先导化合物是否有毒性或不良药理反应也并不重要。 寻找先导化合物 举例：化学信使组胺被当作先导化合物来研制抗溃疡药西咪替丁。 组胺是一种激动剂，它能够激活胃细胞壁上的组胺受体来增加胃酸的分泌。西咪替丁作为这些受体的拮抗剂，会减少被分泌的胃酸水平，使人体的溃疡得以治疗。 先导化合物的自然来源 植物群：如中草药； 动物群：如毒液和毒素； 微生物：如次级代谢物； 海洋化学：如深海新物种； 人体生物化学：如神经递质，激素和酶等。 自然界富含有效先导化合物的最好解释？ 吗啡 紫杉醇 奎宁 青蒿素 Combretastatin 来源－动物群 毒素的致命性－？ 表明了它们能与体内的受体或酶发生强烈的结合作用。 卡托普利是由在蛇的毒液中发现的替普罗肽演化而得到的抗高血压药物。 来源－微生物 Asperlicin－曲霉菌－抗焦虑 CC1065－链霉菌－抗肿瘤 红霉素－红色链霉菌－治疗呼吸道感染 洛发他汀－真菌－降胆固醇 来源－海洋化学 海洋化学已从包括珊瑚、海绵体、鱼、水母和海洋微生物等得到先导化合物； 但至今尚未研制出可用于临床的药物； 估计只有5％被开采，仍有大量多种多样的海洋动物群和植物群尚待研究。 curacin A －海洋藻青菌 －抗肿瘤 人体生物化学 在分子水平上了解人体的工作机制能够帮助从自然的生物化学物质中确定先导化合物。 潜在先导化合物