第三章 酶抑制剂和肽拟似物1(研修).ppt

第三章 酶抑制剂和肽拟似物;酶反应的特点;酶促反应过程：;定义;类型： 水解 氧化 还原 加成 消除 异构 聚合;一般结构上与底物或反应中间体甚至产物应相似，这样可以通过与底物相似的方式与酶结合。这种相似性不仅反映在分子大小上，而且在电子分布上亦应相似。因为酶的活性部位大多具有极性，可应用设计代谢拮抗剂的一个有效方法即相互取代不同电性的取代基，以获得酶抑制剂。有时在正常的底物中，引入范德华半径相似的原子或基因，可得到有效的拮抗剂。如5-氟尿嘧啶在抗癌治疗中抑制酶对尿嘧啶的利用。;1.酶抑制剂的分类;1).可逆性抑制剂(Reversible Inhibitors);a.竞争性抑制剂;;b.非竞争性抑制剂;;c.反竞争性抑制剂; 在设计和合成竞争性抑制剂研究中，常出现体外有效的化合物在体内却是无效的。失效的原因： ①抑制剂没有适当的脂水分配系数，因而不易穿过多种细胞膜而达到靶酶。 ②抑制剂到达靶酶只引起短暂的抑制效应，以后由于底物的逆转作用使抑制水平达到稳态平衡，而在这种抑制水平上还不足以引起药理效应。 ③靶酶在代谢途径中不是催化处于决定速率的步骤，因而亦不能发挥最大效率，故抑制作用对代谢过程几乎无影响。;;2). 可逆性抑制剂实例;b.逆转录酶抑制剂(Reverse transcriptase inhibitors);;;;;c. 羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂;;d.血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂;;;e.5?-还原酶抑制剂 5α-还原酶：是由254个氨基酸组成的肽。是一个依赖NADPH辅助因子的膜结合酶。是导致前列腺增生的重要因素，它能促进睾丸酮转化为二氢睾丸酮，从而导致前列腺增生。;;;特点： 具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能 与酶形成稳定的共价键，作用时间长 *属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用 ;;二、设计原理和方法;??糜蛋白酶抑制剂;α-糜蛋白酶的活性部位与TPCK的结合状况;;作用方式：被靶酶诱导激活后，产生亲电性基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶酶具特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑制剂。;1. 与正常底物不仅结构相似，而且电性、立体因素亦相似??因此与靶酶有较强的亲和力。 2. 在常态下，反应性弱但具有潜在基团或结构片断；在靶酶催化下，经激活可转化为强反应性基团或中间体。 3. 与酶的活性部位以共价键结合，使酶不可逆失活。 因此该类抑制剂具高度专一性，毒性较低。;a.黄素参与的单胺氧化酶抑制剂机理：;巴吉林;b.依赖磷酸吡多醛的酶抑制剂;;天冬氨酸转氨酶抑制剂;c.β-内酰胺酶抑制剂;;3.过渡态类似物可逆抑制剂;;a.负碳离子样的过渡态类似物;b.正碳离子样的过渡态类似物;c.磷酰基转移的过渡态类似物;d.四面体过渡态类似物（蛋白酶、酯酶）;有机硼酸类??糜蛋白酶抑制剂;4.多底物类似物抑制剂;a.L-天冬氨酸氨甲酰转移酶;b.甲硫氨酸腺苷转移酶;甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂;5.伪不可逆抑制剂;a. β-葡糖苷酶 ;;氧化还原酶;水解酶;异构酶;