第三章 药物的蛋白结合(多媒体).ppt

第三章 药物的蛋白结合;一、概述; 特点：是可逆或不可逆的过程 （1）不可逆过程：一般是化学反应的结果，药物通过共价键与蛋白大分子牢固结合，这种结合可以解释药物的毒性，化学致癌的毒性持久，而活性化学中间体的毒理反应则时间较短， 例如，大剂量扑热息痛的肝中毒，是由于其生成了中间代谢物，它的活性很强，极易和肝蛋白相互作用。; （2）可逆过程： 对大多数药物而言。 这种可逆药物蛋白结合是由于药物以较弱的化学键（氢键or范德华力）和蛋白结合，组成蛋白链的AA有－OH、－COOH、或其它基团，可和药物发生可逆的相互作用。 ;３蛋白结合药物的特点：;4.研究蛋白结合的方法;二．血浆中药物蛋白结合与分布及消除的关系;三.　药物蛋白结合对表观分布容积的影响;表观分布容积受药物血浆蛋白结合分数的影响，游离药物分数的增加将导致表观分布容积的增加。它们有如下关系： 　 V=　VB + (fB / fT) VT （1.1） 上式中，V：总分布容积；VB：血液表观分布容积；fB：血液中游离药物分数； 　 VT：组织表观分布容积；fT：组织中游离药物分数。;例题： 　　血液表观分布容积等于体重的8%，对于70Kg受试者则为5.6L，组织表观分布容积等于36.4L。由于血液蛋白结合,药物突然游离，其结合率从97%降为95%。试计算药物总分布容积的变化。假设组织游离药物浓度等于开始时血液游离药物浓度。; 对于高度血浆蛋白结合的药物，游离药物的微小变化会引起总分布容积的显著变化。 对于血浆蛋白结合不高的药物，有游离药浓度的小量增加所引起的总分布容积的增加在临床通常是不重要的。;四. 蛋白结合的动力学; 药物蛋白形成复合物的程度由结合常数Ka决定。Ka大小反映药物蛋白结合的程度。与蛋白牢固结合的药物有很大的Ka值，并且绝大部分以药物-蛋白复合物存在，对于这样的药物，要得到适当的游离药物治疗浓度，需要很大的剂量。 由于清蛋白是血浆药物蛋白结合的主要蛋白，因而体外研究大多利用清蛋白作为标准蛋白的来源。;为研究药物的结合行为，定义可测定的量r如下： 　r = 结合药物的mol数／总蛋白mol数 = [PD] / [PD] + [D] （1.4） 根据方程1.3，[PD]=Ka[P][D]；代入方程1.4得: r = Ka[P][D] / Ka[P][D] +[P] (1.5); 上述方程描述了最简单的情况，即1mol drug 与1mol Pr结合成1:1 complex 。 这种情况假定药物分子只有一个独立的结合部位，如果每个Pr分子有n个相同的独立结合部位，则上式变为： r = n Ka[D] / 1+ Ka[D] (1.6) ;与药物分子相比，Pr分子相当大，可有一个以上药物结合类型，此时，药物以它自己的结合常数独立结合于每一结合部位，则1.6可用下式表示： r = n1 Ka1[D] / 1+ Ka1[D] + n2 Ka2[D] / 1+ Ka2[D] +… （ １.7) 　　　　　 上式中，下标数字表示不同类型的结合部位， K 表示结合常数； n 表示每个清蛋白分子的结合部位数目 ;五 结合常数和结合部位数目的求法; 体内法： 常用药物结合百分数表示血浆中药物蛋白结合的程度。 可用实验方法测定药物结合分数: β =结合药物浓度/血浆中总药浓度 即： β =　[D]B / [D]T (1.9) 由于　r = 结合药物浓度／总蛋白浓度 　 = [D]B / [P]T = n Ka[D] / 1+ Ka[D] (1.10); 将上式重排如下： 　 [D]B / [D] = n Ka[P]T - Ka[D] B (1.10) [D]B为结合药物；[D]为游离药物，可由试验测定。 　以[D]B/D~[D]B作图得一直线，直线的斜率即为结合常数ka。;七. 药物蛋白结合的临床意义;血浆蛋白浓度受许多变量控制，即; 降低血浆蛋白浓度的因素（疾病因素） ;相互作用与药物蛋白结合; 药物蛋白结合与药物作用持续时间; 表2.　四环素类似物iv