PKPD理论在抗菌素应用中的意义课件.pptVIP

PK/PD理论在抗菌素应用中的意义 临床药学室 PK/PD 基本概念 PK/PD： 是抗感染药理国际学会（ISAP）定义的用于抗感染药物的专用术语 PK：机体对药物产生的处置作用 包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程 PD：药物对机体产生的生物效应 包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应 PK/PD 基本概念——PK的参数 达峰时间（peak time, Tmax）： 药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间 峰浓度（peak concentration, Cmax）： 药物吸收过程中的最大浓度 血药浓度－时间曲线下面积（曲线下面积）： （area under the curve, AUC） 描述吸收到体内药物的总量 PK/PD 基本概念——PD的参数 最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)： 指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度 体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度 抗菌素后效应(postantibiotic effect, PAE) ： 指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应。是评价抗菌药物疗效的一个重要指标 机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而致细菌非致死性损伤、再生长延迟。 影响PAE的因素： 细菌的种类和接种量；细菌与药物接触时间 抗菌药物种类和浓度；联合用药 PK/PD相关参数 PK/PD 基本概念——PD的参数 防耐药突变浓度（mutant prevention concentration, MPC）： 防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度 耐药突变选择窗（mutant selection window, MSW）： 是MPC与MIC之间的浓度范围 这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突变体的选择能力 突变选择窗（MSV）及防突变浓度（MPC） 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。 药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系 PK/PD对抗菌素使用的意义 利奈唑胺具有突破性的抗菌作用机制 利奈唑胺在组织中具有良好的分布容积 在体内广泛分布于血液灌注良好的组织： –蛋白结合率约为31% –在健康成人志愿者中的分布容积为40L-50L –在唾液浓度和血浆中浓度比为1.2:1 –在汗液中的浓度与血浆浓度比为0.55:1 经过选择的药代动力学研究证实: –药物能够快速渗透入炎性体液(大水疱中)，浓度略高于血浓度 –药物在血浆和上皮衬液中的半衰期约为7小时，血药浓度超过MIC的时间与12小时给药间期相等 –药物在血浆和上皮衬液中的浓度超过对目标致病菌的MIC值 利奈唑胺的PK/PD研究现状 对氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物的研究认为： Cmax/MIC的值和耐药菌株的出现密切相关 Cmax/MIC 8～10，则耐药菌株出现的可能性较小 利奈唑胺Cmax/MIC在为9.1 推测：利奈唑胺诱导耐药机率较小 需进一步大样本监测证明！ 目前利奈唑胺的PK/PD研究尚处于起步阶段 Tubau F, Fernández-Roblas R, Li?ares J, et al. In vitro activity of linezolid and 11 other antimicrobials against 566 clinical isolates and comparison between NCCLS microdilution and Etest methods [J]. JAntimicrob Chemother, 2001, 48(4): 675-680 PK/PD从理论到临床 浓度依赖性抗菌素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA（血清杀菌活性）