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2013 ASCO ABC绝经后内分泌治疗新进展课件
氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究 主要终点：至进展时间 (TTP) 次要终点： 安全性 缓解率 生物标志物分析 基线特征 中位年龄 (岁) 54 既往治疗：TAM/化疗/多次AI (%) 81/71/23 最常见的疾病部位：骨/肝/肺 (%) 84/62/55` Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541. 绝经后ER+ 6个月内AI失败 PS 0-2 可测量/可评估 足够的器官功能 N=33* PD或毒性 4周 氟维司群 500mg IM, d1; 250mg d14,28;q28d +依维莫司 10mg/d, po 活 检 活 检 *共31例患者纳入分析 Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 TTP 时间(月) 中位TTP=7.4个月 氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究：TTP Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541. 氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的 ER+MBC的II期研究：最佳肿瘤缓解与安全性 最佳疗效 % CR 3 PR 10 SD 42 PD 32 最常见不良事件 AST升高 81 ALT升高 68 高血糖 61 贫血 61 胆固醇升高 60 低钾血症 52 粘膜炎 48 体重减轻 48 mTOR抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌小结 BOLERO-2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多，依维莫司联合依西美坦组带来的相对获益似乎越大；既往是否接受氟维司群治疗，并不影响依维莫司的治疗获益；综合考虑，依维莫司应用于内分泌治疗耐药之后，以期最大化临床获益。 依维莫司的主要毒性为口腔粘膜炎、肺炎以及代谢异常，发生率较高，这些毒性反应将影响这类药物的使用和患者的依从性，需要在治疗中密切关注。 从作用机制角度讲，未来内分泌治疗包括氟维司群联合mTOR抑制剂可能为内分泌治疗耐药的患者带来进一步的获益。 mTOR抑制剂应该在内分泌耐药后，化疗开始前使用 Targeting the Cyclin D1 – CDK 4-6 pathway. Rationale 在 AI耐药模型中发现ER启动依赖CDK4/E2F的蛋白转录 CDK4-6抑制并减少了细胞增殖在依赖ER和不依赖ER的 AI耐药乳腺癌模型中 Lange C A, Yee D Endocr Relat Cancer 2011; 18:C19-C24. Miller T.W.et al,Cancer Discovery 2011. The CDK4/6-CyclinD1-E2F pathway CDK4/6 Cyclin D P R8 E2F E2F R8 G1 G2 G0 S M MAPKs (ER/PR/AR) Wnt/β-catenin STATs PI3K/Akt NF-κB p21 p16 p53 Active (Tumor supressor) (Gene transcripyion) TRIO-18：来曲唑?PD0332991*一线治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果 分层因素： 疾病部位 (内脏 vs. 骨 vs. 其他) 无病间期 (辅助治疗结束至复发时间12 vs. ?12个月或初始为晚期疾病) 主要终点：PFS 统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月 Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6. *细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂 ER+, HER2- CCND 1扩增 和/或p16 缺失 乳腺癌 (N=99) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd R ER+, HER2- 乳腺癌 (N=66) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd R 第一部分 第二部分 TRIO-18：主要终点－PFS 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 4 8 12 16 20 24 28 PD991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月 来曲唑 (n=81)：中位7.5个月 HR=0.37 95%CI=0.21-0.63 P0.001 时间 (月) PFS Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6. 比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与 来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的 绝经后ER+/HER2- ABC
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