博导论坛作业.doc

南京医科大学2009级研究生 《博导论坛-分子与细胞生物学理论与实践专题》作业 姓名 蔡蕾 学号 专业 神经生物学 得分 ATP13A2基因与帕金森病的联系 摘要：帕金森病临床分为特发性／散发性帕金森病、家族性／遗传性帕金森病、继发性帕金森病和帕金森综合征。随着分子遗传学和分子生物学的发展，应用全基因组扫描、连锁分析、单体型分析和受累同胞对分析等技术方法。目前，已 定位了多个家族性帕金森病的致病基因位点。本文主要探讨常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征家系患者中ATP13A2基因的突变特点，就其与家族性帕金森病的致病关系研究进展作一综述。 帕金森病(Parkinson’S disease，PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，在65岁以上人群中发病率为1％～2％，临床主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌 强直和姿势步态异常。目前其发病机制仍不清楚，可能涉及到遗传缺陷、氧化应激与线粒体缺陷、兴奋性氨基酸毒性作用、环境毒素作用等多种因素[1]。临床将PD分为特发性／散发性PD、家族性／遗传性PD、继发性PD和帕金森综合征。家族性PD占3％一30％左右，家族性PD的遗传类型包括常染色体显性遗传、常染色 体隐性遗传及其它不确定遗传类型。目前，已定位了多个家族性PD的致病基因位点。其中，ATP13A2基因(PARK9)是2006年Ramirez等[3]在对两个Kufor—Rakeb综合征(Kufor—Rakeb syndrome，KRS)家系的研究中证实其与常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征。此后，ATP13A2基因突变与PD的相关性不断被证实，迄今 为止共发现了7种突变；临床表现形式多样，除了典型的帕金森综合征症状外，还包括了痴呆、幻觉、精神异常、核上性凝视麻痹、锥体束征、面～咽一指细小飘阵挛、进行性全脑萎缩的影像学表现及对多巴胺治疗反应良好等临床特征[3]-[8]。这些发现说明了ATPl3A2基因突变的多样性及临床异质性。本文主要探讨常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征家系患者中ATP13A2基因的突变特点，就其与家族性帕金森病的致病关系研究进展作一综述。 1.常染色体显性遗传PD 常染色体显性遗传PD包括PARKl、PARK3、PARK4、PARK5、PARK8和PARKll基因突变导致的PD。 这一家系具有如下特点：相对发病年龄早(46岁以前)，从发病到死亡进展较快，受累患者有较高的痴呆发生率，病理表现为黑质神经元的变性及脑干神经核Lewy体形成。PARKl是1997年首先被发现的与遗传性PD有关的基因。定位于染色体4q21—23，已有3个点突变(A53T、A30P和G46L)被确认。这3个错义突变导致的临床症状是不同的：A53T(丙氨酸变_+苏氨酸)突变(209位核苷酸A_G突变)的患者发病年龄早(40岁左右)，病程进展较快，还可伴痴呆和肌阵挛等；而A30P(丙氨酸变成了脯氨酸)突变(88位核苷酸G．+C)的临床特征与散发性PD相似。Glu46Lys(E46K)错义突变导致的PD患者表现为帕金森综合征以及其他一些不典型症状，如痴呆和 不同程度的视幻觉，病理改变包括黑质神经元丢失及Lewy小体形成。a-Synuelein基因跨越约117kb。含有6个外显子，编码1个由140个氨基酸组成的a—Synuelein蛋白。a—Synuelein蛋白是一种高度保守的蛋白质，为小分子酸性蛋白质，含 有3个结构域：高度保守的氨基端(包含11个氨基酸不完全的6拷贝重复)、非B一淀粉样蛋白的疏水结构域和羧基端。a—Synuelein蛋白在中枢神经系统内丰富表达，特别是突触前膜，也是Lewy小体的主要成分之一。目前，a—Synuelein蛋白的生理功能尚不清楚，研究发现它在调节突触可塑性、促进神经元的分化、多巴胺释放的上调以及纤维的形成等方面有重要的作用，它还有分子伴侣样活性作用。a—Synuelein蛋白在神经元中的作用与其浓度密切相关，低浓度时对神经元可起到保护的作用，一定程度上可抵抗过氧化氢的作用；高浓度或过表达的a-Synuelein蛋白又对神经元有细胞毒性作用，导致细胞凋亡。突变型的a-Synuelein蛋白改变了其二级结构和可溶性，容易形成自我聚集，导致神经元细胞变性。a-Synuelein是遗传性及散发性PD特征性的病理标志物一Lewy小体的主要成分[2],[3] 2.常染色体隐性遗传PD 常染色体隐性遗传PD包括PARK2、PARK6、PARK7和PARK9 4个基因突变导致的早发性PD。通常40岁之前发病，临床表现除了运动迟缓、强直和静止性震颤外，还包括肌张力障碍和反射亢进等。并且病程进展较慢。 PARK2基因突变导致的PD表现为常染色体隐性遗传的少年型帕金森综合征,主要见