低分子肝素的药理与临床应用.pdf

食品与药品 Foodand 2005年第7卷第8A期 47 Drug 低分子肝素的药理与临床应用 黄寿吾 (河南科技大学第一附属医院，河南洛阳471003) 中图分类号：Q539 文献标识码：A 文章编号：1672—979X(2005)一08．0047．04 肝素类制剂用于临床已有70年的历史，作为抗 作用。 凝血和抗血栓药物，目前仍处于不可替代的地位。 目前，国外已有10多个LMWH商品问世。由 第一代制剂为未级分肝素(unfractionatedheparin，即于各厂家生产方法不同，商品制剂的生化特性、药 molecular 肝素)；第二代制剂为低分子肝素(10w 动学、药效学和药理活性有所不同[1，4，51。目前， weightheparin，LMWH)；第三代制剂正在开发中， 包括修饰肝素(modified 1 LMWH的药理作用L1～a] heparin)、肝素衍生物 (heparinderivatives)、口服肝素(oralheparin 肝素在限制性解聚过程中，通过脱硫酸作用 formulations)、合成肝素(syntheticheparin)以及生物 成分，使制备的LMWH制剂能选择性地作用于人体 技术合成的肝素类似物(biotechn0109y—derived heparinomimetics)。 某些酶和细胞受体，因此，其药理作用比肝素更具 1982年LMWH作为肝素类第二代制剂开始用多样性。除抗FXa活性(即抑制FIIa生成)和对抗 于临床，20年研究证明，与肝素相比，LMWH副反FIIa活性外，还有与抗凝活性无关的作用，例如，释 应(出血和血小板减少)少而疗效与肝素相同；若 放组织因子途径抑制物(TFPI)和组织型纤溶酶原活 皮下给药，则生物利用度明显提高。因此，LMWH化素，调节细胞粘连分子，从血管壁释放促纤溶和 制剂颇受临床医生的青睐，临床应用的适应证不断 抗血栓介质，使血循环中yonWillebrand因子和致 扩大。据报道…，2000年全世界的LMWHs销售额炎细胞因子减少，还有对血流变学的影响以及与血 为25亿美元，是肝素销售额的10倍，大有取代肝小板和白细胞的相互作用。 素之势【3]。 1．1抗因子Xa活性 LMWH是肝素通过化学方法或酶方法解聚而获 X 得的。解聚后相对分子质量Mr为l～10103，平 链少于18个糖单位，只能与ATIII结合，从而抑 均Mr4～5×103，同样也是不同组分的混合物，原 本肝素组分占1／3，其中只有15—25％的分子链含有以抑制Flla。根据生产工艺不同，LMWH制剂的抗 FXa活性为80～120IU／mg，比抗FIIa活性高2倍 与抗凝作用有关的戊聚糖(pentasaccharide)。肝素的 多，有的商品还更高。因此对FXa具有更强大的抑 抗FIIa活性和抗FXa活性是相等的，而LMWH的 制作用，亦即增强抑制FIIa的生成，防止血栓形成。 抗FXa活性／抗FIIa活性比值为4：1~2：1，或更大。 LMWH作用机制与肝素一样都是依赖ATIII的。肝 还能灭活与血小板结合的FXa。动物实验表明，低 素催化AT 剂量时，最小Mr需要3．6×103，相当于14个糖单 III抑制FIIa(包括FIXa、XIa)时，需同 时结合ATIII和FIIa，肝素分子链应长于18个糖单位，才能产生抗血栓作用；大剂量时