内服液体制剂配制、灌装系统清洁验证方案.docx

内服液体制剂配制灌装系统清洁验证方案验证方案审批表1验证的目的、范围及批次1.1 目的：通过科学的方法，采集足够的数据，证实车间生产人员按照批准的清洁操作规程，进行设备清洁操作后，能够始终如一地达到预定的清洁标准。1.2 范围：糖浆剂、煎膏剂、口服溶液剂配制灌装系统。验证批次：与工艺验证同步的三个批次2相关文件内服液体制剂配制系统标准清洁操作规程（DK/CD-SOP-SB-4013-04）内服液体制剂灌装系统标准清洁操作规程（DK/CD-SOP-SB-4014-04）药品生产验证指南2003版3 验证人员的组成与职责4关键生产流程及设备系统的组成信息浓配罐罐双联过滤器稀配罐双联过滤器贮液罐灌装×以上直线均表示管道，里面是药液流动，阀门没有画出。各部分设备接触药品的内表面积本次验证时，因为批量小，化糖罐不用，感冒止咳糖浆、银屑灵化糖、配制均在浓配罐完成，赖氨肌醇口服溶液在化糖罐化糖，无活性成分进入化糖罐。故不统计化糖罐和相连的双联过滤器面积浓配罐S1：45922cm2(装1000L药液时所占用的内表面积)双联过滤器1S2：1774 cm2(浓配罐和稀配罐之间)稀配罐S3：49376cm2(装1000L药液时所占用的内表面积)管道1S4：从浓配罐有回到到浓配罐之间的管道内表面积（含与稀配罐连接的，使药液又回到稀配罐管道的内表面积）总长度2270cm，内径3.2cm，总面积22808cm2双联过滤器2S5：1774 cm2管道2S6：从双联过滤器2到灌装间贮罐间的管道内表面积、从贮罐回到稀配罐的管道（墙内部分）灌装间贮罐S7按13349cm2灌装机S8：12个活塞：r：2.75cm，高4.3cm 总面积：1176cm2（每个活塞的圆底面积约23.8cm2）全部内表面积S总：所有与药液接触的设备内表面积136179cm2，考虑到测量和计算的误差，将面积增加10%计算，得149796 cm2≈150000 cm25在该生产线上生产的主要产品的信息及参照产品的选择品名主要活性成分及毒性活性成分溶解性最小批量银屑灵膏标志性成分：盐酸小檗碱，无毒盐酸小檗碱：难溶于水，可溶于热水，粘稠。800kg氨基酸、维生素B12、肌醇，无毒易溶于水1000L葡萄糖酸钙、维生素素，无毒葡萄糖酸钙：易溶于热水、维生素易溶于水1000L标志性成分黄芩苷，无毒可溶于热水600L，极少生产银屑灵膏中的盐酸小檗碱在水中的溶解度较其他产品小，且产品极粘稠，相对密度可达1.40（25℃），不易清洗，因此选择银屑灵膏作为本次清洁验证的参照品种。6相应清洁操作过程的描述略7最难清洗部位的确定设备名称最难清洗部位-取样点原因浓配罐罐体底部接触药液时间最久，位于底部，离喷淋头最远，淋洗水的压力相对较低双联过滤器底部接触药液时间久，位于底部稀配罐罐体底部接触药液时间最久，位于底部，离喷淋头最远，淋洗水的压力相对较低管道整个管道完全密闭灌装机灌装头、活塞内径细小，不便于清洗8取样方法、残留物限度的计算取样前，先目检：与药液接触的设备内表面无残留物，见设备本色，最后冲洗水与纯化水无颜色差异。所有的验证取样均在清洁消毒操作完成后实施。取样工具：500ml普通取样瓶、500ml无菌取样瓶，普通棉签（15cm）、无菌棉签（15cm）、带螺旋盖的普通试管、带螺旋盖的无菌试管。（也可以选择其他合适的容器）8.1 微生物残留的取样：微生物残留取样，应在化学残留取样前完成。8.1.1擦拭取样：取样点：选择最难清洗部位，浓配罐、稀配罐、双联过滤器、灌装间的贮罐每台设备各取四个点，每个点5×5=25cm2，灌装机上的每个活塞的圆底面积23.8cm2，近似25cm2，对四个活塞的圆底取样。取样方法：用生理盐水充分润湿无菌棉签，将棉签靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，取一支润湿的棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直。如下图。擦拭完成后，将棉签装入带螺旋盖的无菌试管中，上盖旋紧。同样的方法在同一台设备取另外三个点，四个点的取样棉签放入同一个无菌容器中，作为一份样品，。在完成所有设备取样点的取样后，将准备好的样品交化验室。检测时，取空白无菌棉签，空白对照。微生物残留可接受限度：棉签取样法：每台设备四个棉签取样，平均值≤50cfu/棉签（D区的要求，见GMP指南口服固体制剂p190）8.1.2 淋洗水的取样在清洁、消毒操作结束后，进行淋洗取样操作，该操作不属于清洁操作SOP的步骤，只是为了进行残留检测取样而进行的淋洗操作。向浓配罐中加入适量纯化水最为淋洗水，（不多于下批批量，如下批批量为为1000L，则加入的淋洗水不超过1000L），开启泵，依次在