00药物化学第2版张彦文电子教案第十二章节抗生素.ppt

第十二章 抗 生 素 知识目标： 了解抗生素的来源、分类及抗菌谱 了解四环素类抗生素的结构特点和理化性质 理解各类抗生素的作用机制及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造 掌握β-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构 掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点 掌握各类抗生素典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 能力目标： 能写出青霉素类、头孢菌素类的基本 结构与主要结构特点，大环内酯类、 氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式 能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 本章结构图 简 介 第一节β-内酰胺类抗生素  β-内酰胺类抗生素的分类与结构特征 基本结构 相关链接 β-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）。由于β-内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。 相关链接 青霉素类 相关链接 青霉素的发现 青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（Alexander Fleming）度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillin），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。 典型药物 化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）- 7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。 又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG） 课堂活动 拓展提高 青霉素的过敏反应非常普遍。青霉素本身并不引起过敏反应，造成过敏反应的是青霉素中所含的一些杂质。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，在青霉素的生产过程中，由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸，与蛋白质结合形成抗原而致敏。可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的β-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。生产、贮存过程中的许多环节，如成盐、干燥、温度、pH等，均使其可能发生聚合反应。因此提高药品质量，降低多聚物，是减少青霉素过敏反应的途径之一。 实例分析 半合成青霉素 半合成青霉素的结构特征 化学名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基- 3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一 水合物。 课堂活动 阿莫西林 Amoxicillin 头孢菌素类 结构特点及稳定性 基本结构：7-氨基头孢烷酸（7-ACA），是由β- 内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。 稳定性：比青霉素类稳定。原因： 氢化噻嗪环中的双键与β-内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使β-内酰胺环趋于稳定； 头孢菌素是四元-六元环稠合系统，比青霉素是四元-五元环稠合系统稳定。 拓展提高 青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中β-内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基，由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇，所以极易发生交叉过敏。但头孢菌素则不同，它以7-ACA为母核，含有R，R′两个活性取代基，其中R侧链是主要抗原决定簇，所以当该类药物分解时，因R不同，分子结构会发生较大变化，缺乏共同的抗原决定簇，不易发生交叉过敏。 拓展提高 头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的7位（6位）侧链。 半合成头孢菌素 半合成头孢菌素是以头孢菌素C水解得到的7-ACA或以青霉素G扩环得到7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯）为中间体，在7-位或3-位接上不同取代基得到。 化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 又名先锋霉