00药物化学第2版张彦文电子教案第三章节镇痛药.ppt

镇 痛 药 知识目标： 了解镇痛药的概念、分类；吗啡的来源 了解阿片受体及内源性镇痛物质 理解吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍生物的关系 理解合成镇痛药的结构改造及构效关系 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握合成镇痛药的结构类型 能力目标： 能写出盐酸哌替啶的结构式， 能认识盐酸吗啡、盐酸纳洛酮、布托啡诺、喷他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要结构特点 能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 本章结构图 镇痛药概况 镇痛药分类 第一节吗啡及其半合成衍生物 吗啡的来源、结构特点及结构修饰 相关链接 阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%～17%。阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使用了许多世纪。 吗啡的结构特点 吗啡的结构特点 吗啡的结构修饰 吗啡的结构修饰 课堂活动 讨论： 试归纳一下吗啡经过哪些结构修饰后可降低其成瘾性？ 拓展提高 将阿片中的另一种生物碱蒂巴因C环中引入桥乙烯基变为六环化合物得埃托啡，动物实验作用比吗啡强上万倍，临床实验约为200倍，但副作用大，仅作为研究阿片受体的工具药 将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托啡，其镇痛作用更强，但仍具有成瘾性。 将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。 如丁丙诺啡(叔丁啡)镇痛作用为吗啡的30倍，成瘾性和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛因成瘾的戒毒药物。 拓展提高 典型药物 盐酸吗啡 实例分析 相关链接 阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧化为邻二醌显红色；可被碱性碘溶液氧化，产物溶于乙醚显宝石红色，水层则显绿色。药典以此反应检查吗啡中的阿扑吗啡。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有较强兴奋作用，临床用作催吐剂，可用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐。 盐酸纳洛酮 课堂活动 讨论： 纳洛酮是由吗啡经哪些结构改造后而表现出阿片受体拮抗作用的？除此之外，临床上还有哪些常用的阿片受体拮抗剂？吗啡中毒时可用哪些药物进行解毒？ 吗啡的其他半合成衍生物 第二节合 成 镇 痛 药 结构类型及典型药物 结构类型及典型药物 吗啡烃类 苯吗喃类 课堂活动 讨论： 喷他佐辛通常作成哪些剂型给药？口服给药效果好不好？为什么其皮下肌注和静脉滴注给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？ 苯基哌啶类 课堂活动 讨论： 根据盐酸哌替啶的化学结构式分析其稳定性特点，并推测配制和贮存其注射剂时应分别采取哪些措施？本品镇痛作用和不良反应与吗啡有什么不同？可否长期使用? 相关链接 哌替啶是1939年寻找阿托品类似物时发现的第一个合成镇痛药。这一发现对合成镇痛药的研究起了很大的促进作用。改变其氮原子上甲基得到匹米诺定（去痛定）等镇痛药。 以生物电子等排体-OCO-代替哌替啶结构中的-COO-，再在哌啶环3位引入甲基，得到了α-安那度尔（阿法罗定）及其立体异构体β-安那度尔（倍他罗定），作用均强于吗啡，但两者都有神经毒性，现已停用。 对哌替啶进一步改造得到4-苯氨基哌啶类。如芬太尼、舒芬他尼等，为强效镇痛药，起效快、维持时间短，临床一般用于手术的麻醉或辅助麻醉。 枸橼酸芬太尼 部分常见苯基哌啶类合成镇痛药 氨基酮类 拓展提高 美沙酮属高度柔性开链化合物，因羰基易极化使碳原子带部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子有一定亲和力，可相互吸引并通过非共价键结合形成环状，故与苯基哌啶类有相似构象，呈现较强的镇痛作用。 课堂活动 讨论： 试归纳上述吗啡类镇痛药的所有典型药物分别属于哪类阿片受体的激动剂或拮抗剂？ 其他合成镇痛药 实例分析 第三节 镇痛药的构效关系 镇痛药的构效关系 总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，却具有类似的药理作用。 主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与相互作用产生镇痛活性；并依此出现了所谓“三点论”的阿片受体学说。 镇痛药的构效关系 该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型，具体概括为以下三点： 分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。 都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离