20160612 以统计学角度看验证、确认和持续性确认的关系.doc

以统计学角度看验证、确认和持续性确认的关系 北京首儿药厂-首儿数据统计分析群 王文建 在新版GMP中最让人纠结的概念，大概非“验证与确认”莫属了，2015年总局又下发的新的“验证与确认”的附录，其中又提到“持续性确认”，这里我想从统计学的角度去看验证、确认和持续性确认的关系。 工业化制造的一个特点，就是大批量的、流水线式的工业化生产制造，它是对大批量多批次的各类原材料，经过生产线连续加工制造，生产出众多产品的过程。 为了保证工业化制造出的产品质量有保证，少生产出不合格品、次品，于是出现了最初的质量检验，对原材料进行来料检验，对生产的产品进行出厂检验。但是，仅靠一进一出、一头一尾的检验把关是不够的；为此，也需要同步对生产制造过程进行控制和管理，如何保证生产制造过程有效、可靠、持续稳定，这才是制造业的价值所在。 而生产制造过程，包括人、机、料、法、环、测（5M1E）6个方面，哪个方面出现问题都不保证产品制造过程有效、可靠和持续稳定。 生产制造某个产品之初，总是要对生产该产品的设备、用料、加工制造方法、操作人员、产品合格与否的判定方法、检测方法、生产环境要求进行约定，并需要试生产一下，看看是否能满足预期要求，是否可以放心的批量生产。 而以上的过程，要做到科学有效，而不是仅凭经验，则要依靠数据、依靠统计规律进行，实际上就是假设检验、检验功效和控制图（SPC）问题，如果需要和GMP中的概念做一个对应，可以理解为验证、确认和持续性确认。 验证 假设检验 确认 检验功效 持续性确认 控制图（SPC） 例题1： 一个新产品试生产，得到含量数据10组“99.11%、100.26%、99.03%、98.23%、101.34%、98.23%、98.36%、98.94%、99.16%、99.12%、”，而产品法定标准为90%～110%，工艺投料要求100%投料，含量范围控制要求在98%～102%之间。 问题： 1、根据得到的这10组数据，在95%的置信限下，这批产品的含量是否达到了预期要求的100%？ 2、为了判断这批产品含量是否达到预期的100%（范围在98%～102%时），样品数量至少要有多少个才可以。（?＝????minitab 17）： 单样本 T: C1 原假设：μ = 100 备择假设：μ≠ 100 的检验： 变量 N 均值 标准差 均值标准误 95% 置信区间 T P C1 10 99.179 0.967 0.306 (98.488, 99.871) -2.69 0.025 从以上结果得： 1、P＝0.025，小于0.05，则原假设不成立，备择假设成立。也就是这组数据均值在95%的置信限下，不等于100%。 2、这组数据95%的置信区间为(98.488, 99.871)，100%这个值不在这个区间内，也说明含量这组数据均值不等于100%。 问题2：（检验功效）： 这里就用到统计中检验功效，得下图（在minitab 17中叫“幂和样本数量”）： 幂和样本数量 单样本 t 检验 正在检验均值 = 零 (与 ≠ 零) 计算功效的均值 = 零 + 差值 α = 0.01 假定标准差 = 0.9666 差值 样本数量 目标功效 实际功效 2 7 0.9 0.904881 从以上结果得： 以10组数据所得标准差为0.9666，置信限为99%（?＝?????＝????＝????97.52%、101.38%、100.31%、98.19%、97.22%、100.73%、98.38%、97.70%、97.58%、99.68%、98.20%、98.36%、100.93%、98.90%、98.64%、100.92%、101.58%、99.54%、99.54%、97.81%、100.68%、101.72%、98.04%、99.26%、102.82%。 问题： 1、以含量为控制指标，这25批次的生产过程是否稳定的？能力如何？ 2、该产品投入商业批生产后，如何在现有数据基础上进行持续控制，以保证产品长期持续稳定生产。 解题：问题1：（控制图（SPC））使用minitab 17中的协助，得到下图： 从以上三张图可得： 从这25组数据分析看，所代表的该产品生产过程是稳定的。 但在95%～105%的标准范围内，该产品含量的过程能力低，Z＝2.79＜3；Ppk＝0.94＜1； 以目前的过程能力，预期的不合格批次概率约为0.27%。 问题2： 将上控制限为104.12%和下控制限为94.73%的控制图（SPC），正式使用在该产品的生产