氯吡格雷的临床应用.ppt

氯吡格雷的临床应用 张改改 内容概要 血小板生理活性基础知识 氯吡格雷的结构结构及体内代谢 氯吡格雷疗效的个体差异 氯吡格雷与PPI的相互作用 目前临床应用氯吡格雷的相关问题 血小板生理活性基础知识 血小板(platelet)的基础生理知识 有质膜，没有细胞核结构，一般呈圆形，直径1～4微米到7一8微米不等，个体差异很大(5～12立方微米)。 寿命约7～14天，每天约更新总量的1／10，衰老的血小板大多在脾脏中被清除。 血小板的功能主要是促进止血和加速凝血，同时血小板还有维护毛细血管壁完整性的功能。 血小板活性生理过程 氯吡格雷的结构结构及体内代谢 氯吡格雷的结构 噻吩吡啶类ADP受体（P2Y12受体）拮抗剂 噻氯匹定（ticlopidine），可致中性粒细胞减少，已较少应用 氯吡格雷（clopidogrel），无中性粒细胞减少副作用，应用广泛 硫酸氢氯吡格雷 氯吡格雷的药代动力学 氯吡格雷75mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3－7天达到稳态。 多次口服氯吡格雷75mg以后，该代谢物的血药浓度约在服药后1小时达峰（约为3mg/l）。 在稳态时，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平为40％－60％，一般在中止治疗后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 氯吡格雷的体内代谢及效应途径 CYP2C19 FDA2010年对氯吡格雷药物说明的黑框警告 一部分患者对氯吡格雷反应性低，不能有效代谢这种药物，因此不能从这种治疗中获得最大利益。 对拥有CYP2C19*2 ，*3的低代谢患者，建议加大其氯吡格雷的用量或者换用其它抗血小板药物。 氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）的相互作用 氯吡格雷引起消化道不良反应的药理机制 氯吡格雷竞争ADP，与P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板释放具有促进内皮增生和加速溃疡修复的血管生长因子 延迟胃溃疡的修复 可能抑制胃糜烂和其他药物或HP感染所致的小溃疡的愈合 在酸存在的的条件下，可能促进轻微胃损伤成为有临床症状的溃疡或出血 氯吡格雷引起消化道不良反应的临床证据 阿司匹林使消化道损伤危险增加2-4倍 氯吡格雷与阿司匹林（100mg）导致消化道出血的危险相似 二者联用时消化道出血发生率明显高于单用一种抗血小板药物 对老年患者PCI术后双重抗血小板的3个月随访发现，90%的患者至少存在一种消化道损伤 质子泵抑制剂（proton-pump inhibitor,PPI） 通过抑制H+-K+-ATP酶抑制胃酸形成，广泛应用于胃肠道溃疡和出血，效果明显 PPI能明显降低服用阿司匹林或氯吡格雷所致消化道损伤的发生率 2008年美国心脏病学院基金会/美国胃肠病学会/美国心脏协会（ACCF/ACG/AHA）发布专家共识： 推荐PPI作为防治抗血小板药物不良反应的首选药物 目前常用的PPI及其代谢 常用的PPI 在肝脏代谢的CYP450同工酶系统 奥美拉唑 主要通过CYP2C19 雷贝拉唑 部分通过CYP2C19 兰索拉唑 部分通过CYP2C19 泮托拉唑 埃索美拉唑 相关机构的建议与声明 2009年FDA建议医务人员重新评估在在接受氯吡格雷患者中使用PPI的获益与风险； 欧洲药品管理局（EMEA）声明除非绝对需要，否则不主张在服用氯吡格雷患者中联用PPI; 美国心血管影响和介入学会（SCAI）推荐在应用氯吡格雷患者中使用H2受体拮抗剂代替PPI. PPI与氯吡格雷相互作用的循证医学证据 回顾性研究 结论不一致 阳性结果仅提示二者存在相关性，不能证明二者的因果关系 前瞻性研究 仅1项，且因资助方破产而提前终止 所得数据表明二者没有相关性 服用氯吡格雷患者使用PPI的决策流程 目前临床应用氯吡格雷的相关问题 目前临床应用氯吡格雷尚存在的问题 缺乏有效的血小板活性检测方法 血小板抑制率低 缺乏基因诊断的指导 缺乏老年患者及合并症患者临床应用的循证医学证据 新一代P2Y12受体拮抗剂简介 新型P2Y12受体拮抗剂特点比较 * * 2010-12-11 循环型血小板 树突型血小板 粘性变形血小板 分子式 C16H16ClNO2S.H2SO4 分子量 419.90 Clopidogrel hydrogen sulfate 氯吡格雷 肠道 肠道流出泵P蛋白（ABCB1基因编码