帕瑞昔布不损害老年人与非老年人正常血小板功能=.ppt

帕瑞昔布钠不损害老年人与非老年人正常的血小板功能 简 述 NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。 NSAID的副作用 上消化道出血（溃疡在15-30%） 肝毒性 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史） 血液系统损害 过敏性损害 神经系统损害 抗炎药的新目标: COX-2 目的 比较帕瑞昔布和酮咯酸对老年和非老年人的血小板功能和出血时间的影响 观察对象 健康老年组62例（65—95岁），非老年人组48例（18—55岁）。 双盲、随机、干预和安慰剂对照的平行实验研究。 资料和方法 参加者接受安慰剂或活性药物：帕瑞昔布钠40mg iv bid,8天。酮咯酸15mg,ivgtt,qid,5天（老年人）或酮咯酸30mg,ivgtt,qid,5天（非老年人） 资料和方法 检测花生四烯酸，胶原，二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集反应，血清血栓素B2(TXB2)和出血时间 结果 帕瑞昔布钠对花生四烯酸诱导的血小板聚集很少影响 帕瑞昔布钠对胶原或ADP诱导的血小板聚集也没有影响 酮咯酸对血小板聚集的影响 帕 帕瑞昔布与酮咯酸对出血时间的影响 帕瑞昔布对老年和非老年组TXB2的影响 酮咯酸对老年和非老年TXB2水平的影响 结论 帕瑞昔布钠对血小板聚集不存在影响，不增加出血时间，推论帕瑞昔布钠不可能导致手术过程中大量出血，因此可能比酮咯酸更安全地用于接受手术的各年龄患者。 NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示 手术创伤导致COX-2表达增加 理论 COX-2 特异性抑制剂(CSI) 将具有抗炎、镇痛等疗效， 而没有NSAID诱发的副作用 环氧酶（COX）的作用机制 COX的具体作用机制 COX-1与COX-2都有一个发夹状( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的疏水性通道。 在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2 与PGH2(附图) COX-1 和 COX-2 的结构 COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的产生 传统的 NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合 传统 NSAID: 无选择性抑制 COX-1 和 COX-2 特异性COX-2抑制剂与COX-2 特异性COX-2抑制剂与COX-1 特异性 COX-2 抑制的标准 体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有高度选择性的证据对COX-1无影响 (胃肠、血小板) 抑制COX-1无抗炎及镇痛作用特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较 体外及体内试验 临床意义的益处? 有临床意义的作用是: 疗效改善 胃肠毒性降低 体内试验结果提示什么? 目前新上市的有关药物 非甾体抗炎药(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒宁) 美洛昔康(莫比可) COX-2 特异性抑制剂 塞来昔布(Celecoxib) Celebrex 西乐葆 罗非昔布(Rofecoxib) Vioxx 万络 帕瑞昔布(Parecovib)特耐 炎症时中枢神经COX-2表达上调： 契合镇痛新模式，推动镇痛新理念 单支剂量肌注镇痛疗效优于吗啡6mg 有效抑制外周炎症 联合PCA减少阿片类相关不良反应 在非心血管手术中不增加心血管危险 正常 + 角叉菜胶 SC-560 塞来昔布 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 0 3 6 9 12 15 痛觉过敏 水肿* 疼痛反应 D 回缩时间 (sec) D 爪体积 (ml) * 大鼠 Footpad 模型 溶媒 Searle: Data on File, presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1, 1998 低 度 COX-2 选 择 性 COX-1 COX-2 高度COX-2选择性 = COX-2特异性 COX-2 抑制 临床观察结果 无选择性 倾向性/选择性 为了达到足够疗效就要提高剂量， 剂量提高了胃肠毒性也相继提高 特异性 胃肠毒性不会随着剂量增加， 可以持续服用有效的高剂量 普通治疗剂量下即有明显胃肠毒性等副作用 tRNA Na?ve 1 Hr 2 Hrs 4 Hrs 6 Hrs 24 Hrs 12 Hrs 48 Hrs COX-2 Broom et al, Poster (756.7) presented at 2002 Annual Meeting