他汀类药物的生物技术合成以及应用.doc

他汀类药物的生物技术合成以及应用 摘要： 他汀类药物是一类可以非常显著降低血液中胆固醇含量的药物;还可以减少中风或其他疾病的风险。近几年来报道，他汀类药物还有其他的生物活性以及许多潜在的治疗用途。天然他汀类药物有洛伐他汀和康帕丁，而普伐他汀是通过生物转化形成的。辛伐他汀，是领先市场的第二他汀类药物，是一种洛伐他汀的半合成衍生物。洛伐他汀主要是由Aspergillus terrus（土曲霉）菌株合成的，而康帕丁是由penicillium citrinum菌株合成。洛伐他汀和康帕丁是通过液体深层发酵进行工业生产，但也固态发酵进行生产，这种新的生产方式具有一定的优势。洛伐他汀在生物化学和遗传学上的一些研究进展让辛伐他汀在新的生产方式方面得以发展。这种洛伐他汀衍生物可以通过monacolin J（无侧链洛伐他汀）过程有效合成，这个过程是一个酰基转移酶LovD进行的。利用基因lovF的组合生物合成，可以通过一种不同的方法设计土曲霉，从而使聚酮合成酶在体内合成2,2- dimethylbutyrate（simvastatin的侧链）。这样产生的转化菌株能通过直接发酵产生辛伐他汀而非洛伐他汀。 关键字：他汀类药物 生物合成和遗传学 生物技术生产 简介据世界卫生组织，心血管2005年，约有1750万人死于这些疾病，死亡率占全球约30％。血浆中的胆固醇高胆固醇血症动脉粥样硬化冠状动脉疾病（Kannel等1961年）的主要危险因素。一般来说， 胆固醇只有三分之是饮食取得而三分之二是由肝脏合成，（Furberg 1999;Alberts等人1980年）。 出于这个原因，控制重要策略，以降低胆固醇在血浓度，如和Rollini（2002）。他汀类药物选择性抑制胆固醇的合成限速酶HMG-CoA还原酶。，这些化合物降低胆固醇是低密度脂蛋白（LDL）或低密度胆固醇（“坏胆固醇”），增加高密度脂蛋白胆固醇（“好胆固醇”），因此，防止动脉内斑块的集结。此外他汀类药物已经预防性药物前列心血管疾病，因为大量的临床试验数据显示，他汀类降低风险冠状动脉疾病的发病率和死亡率。这就解释的他汀类药物在医疗巨大成功2006年，他汀类药物的名单，美国的20个最畅销药物，同为84美元和44亿美元的年销售额，他汀类药物使用量增加。，他汀类药物的专利即将关闭，（洛伐他汀和康帕丁）和遗传在科学领域重要进展。这些研究生物技术开发创新一组不同的研究已经表明，他汀类治疗已经超越了水平的生物效应。些新的研究已经发现许多新的生物（药）如癌症阿尔茨海默氏症和与年龄有关的骨质流失的潜在应用。他汀类药物的历史发展他汀类药物可分为半合成衍生物，合成他汀类药。天然他汀类药物hexahydronaphtalne内酯。第一他汀类药物分离鼠肝提取物抑制HMGCoA还原酶的化合物，Penicillium citrinum所生产的，即原名ML236B或美伐他汀康帕丁（1976年）。一旦这新化合物的，默克公司的科学家真菌。他们分离出了土曲霉，产生一种他汀类药物：洛伐他汀（Alberts等人1980年）。（1979）红曲霉中分离出同一，尽管这个物种不工业生产。除了洛伐他汀康帕丁的化学结构是相同的。 临床试验证明洛伐他汀低密度脂蛋白1987年，食品和药物管理局批准洛伐他汀Mevacor的名称上市。普伐他汀，更有效的康帕丁衍生物。这公司与Bristol - Myers Squibb公司联手注册分发普伐他汀和销售（如Pravachol）。研制洛伐他汀第二代半合成衍生物，目前仍他汀类药物的第二大市场。这衍生物辛伐他汀，虽然它是洛伐他汀人工合成的，它也可以利用生物技术生产。赞助生存2221个被确诊为中度高胆固醇血症（200-300毫克/分升）辛伐他汀。结果辛伐他汀不仅胆固醇（25％）和低密度脂蛋白（35％），更重要的是，减少42％死亡率。的业绩吸引了其他药品公司进入他汀类药物市场。制造合成他汀类药物，立普妥阿托伐他汀氟伐他汀（，Lescol）第一个合成他汀合成他汀类药物的结构是不同的，只有，，是常见的天然和合成他汀类药物(Manzoni 和 Rollini 2002)。正如前面提到的阿伐他汀（立普妥）是最重要的合成他汀类药物，其次是氟伐他汀（Lescol），瑞舒伐他汀（Crestor）的市场份额匹伐他汀目前商业化一些东方国家。洛伐他汀生物合成对红曲霉早期的研究表明，纳L和J是洛伐他汀生物合成中间体（等人1985）。结果表明，纳L是由九个醋酸分子合成反过来，羟基转换为莫纳因子。羟基化反应，通过一个单加氧酶系统纳入莫纳曲霉自由提取细胞色素P -（等人1989）。随后的实验展示了纳J转化为洛伐他汀（等人1990）。土曲霉的研究，使用标记前体表，洛伐他汀生物合成途径也开始醋酸。甲基在侧链蛋氨酸C6上，并插入到结构，然后关闭环（1987