基因与2型糖尿病.pdf

基因与2型糖尿病 张咸宁 zhangxianning@zju.edu.cn Tel Office: C303, Teaching Building 2017/03 糖尿病（diabetes mellitus，DM ） • 以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪 代谢紊乱综合征，慢性高血糖导致各种脏器尤其是眼、 肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭 • 2型DM （OMIM：125853）旧称“非胰岛素依赖性糖 尿病”，是糖尿病中最常见的类型（占DM 的90%～ 95% ）。其特征为胰岛素作用异常和/或分泌障碍。通 常在有明显临床表现时两者均存在。确切病因尚不清 楚，目前认为遗传因素增加疾病易感性，加上环境因 素的作用导致高血糖发生。多见于中年发病 • 多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交 感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。患者 随年龄增长，出现胰岛β-细胞数目减少，胰岛素分泌 缺陷或终末器官对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老 化过程中胰岛素原合成减少16%～39% ●1型糖尿病：因β细胞遭到破坏导致胰岛素分泌绝对 不足，患者需要使用胰岛素来维持生命的糖尿病类型。 临床以低胰岛素和C肽水平及酮症倾向为特征，分为 1A型和1B型二类 ●MODY ：青春晚期糖尿病 2型DM是一种复杂的代谢性疾病，其发生与发展过程 涉及众多的基因、蛋白质和代谢小分子及其相互作用： 分布于16条染色体上的57个基因和SNP 怀疑的易感基因主要包括4大类： ①胰岛素分泌及其相关基因：KCNJ11 （11p15.1）、ABCC8 （11p15.1）、INS （11p15.5）、INSR （19p13.2）、IRS1 （2q36.3 ）和 IRS2 （13q34） ②葡萄糖代谢及其相关基因：GCK （7p13 ）、SLC30A8 （8q24.11 ）、 SLC2A4 （17p13.1）等 ③脂肪代谢及其相关基因：PPARG （3p25.2 ）和LIPC （15q21.3）等 ④其他基因：HNF4A （20q13.12 ）、GCGR （17q25.3）、IGF2BP2 （3q27.2 ）、CDKAL1 （6p22.3 ）、TCF7L2 （10q25.2-q25.3 ）、 SLC30A8 （8q24.11 ）、PPARG （3p25.2 ）、GPD2(2q24.1)、NEUROD1 （2q31.3 ）、WFS （4p16.1 ）、NIDDM4 （5q34-q35.2 ）、HMGA1 （6p21.31 ）、ENPP1 （6q23.2 ）、PAX4 （7q32.1 ）、MAPK8IP1 （11p11.2）、UCP3 （11q13.4）、MTNR1B （11q14.3）、HNF1A （12q24.31）、IPF1 （13q12.2）、HNF1B （17q12）、RETN （19p13.2）、AKT2 （19q13.2）、NIDDM3 （20q12- q13.1 ）、PTPN1 （20q13.13 ）等 ●遗传率（heritability ）：对一个表型在遗传上 受选择影响和改变程度的测度 ●GWAS：全基因组关联研究 Quantitative trait数量性状：由多基因控制、易受环境 影响、呈现连续变异的性状（normal distribution正态 分布） • Height • Weight • Shape • Color • Blood pressure • metabolic activity （代谢活性） • reproductive rate （生殖率） Polygenes多基因: small-but-eq