注射剂的无菌保证与工艺研究.ppt

注射剂的无菌保证与工艺研究 药品管理法与药品生产 2001年2月28日修订的《药品管理法》第十条，经修订后明确要求： “药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，…。改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。” 生产工艺的源头：药品研发中经工艺研究与验证获得的申报工艺 目 录 一、注射剂的特点 二、注射剂的一般质量要求 三、注射剂的无菌 四、相关知识简介 五、注射剂的无菌保证 六、总结 一、注射剂的特点 不通过人体固有的保护屏障，直接进入血液 制造过程复杂，生产费用较大，价格较高 起效快、安全性要求高。 无菌 严格控制热原及杂质 热原反应 : 热原是高分子物质，其分子量在105～107之间，存在于细胞外膜与固体膜之间，当菌体细胞裂解时才能释放出来。 临床上在进行静脉滴注大量输液时，由于药液中含有热原，病人在0.5～1h内出现冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达40℃，严重者甚至可休克，这种现象称为热原反应。 引起热原反应的主要原因是注射液或输液器中污染的热原所引起的。热原的致热量因菌种而异，如革兰阴性杆菌致热能力最强；由于注射途径不同，引起发热的程度也有所差异。 二、注射剂的一般质量要求 无菌 成品中不得含有任何活的微生物 无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度 不得有肉眼可见的浑浊或异物 安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全 渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 pH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） 必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全 三、注射剂的无菌 历史的教训： 1970-1975年，美国因输液污染导致败血症400多起，但问题产品全部通过了无菌检查。 2006年，安徽华源的“欣氟”事件：灭菌工艺与无菌检查 无菌检查的局限性 无菌的定义 理论上：无菌＝没有任何活的微生物 实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在 无法对整批产品进行100%检验 无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断 无菌检验用培养基有其局限性 只进行细菌和真菌的检验 对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长” 培养条件（如温度和时间）是有限的 我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态 方法本身是否经过充分验证——05版药典的新要求。 检测结果有无代表性。 抽检，样本数一般为20/批。 样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样）的概率遵循二项式定律（泊松分布） 计 算 实 例 假设当某批药品的实际染菌率为5%时，如果根据通常取样的数量为20支，则该批药品通过无菌检查的概率 P=(1-q)n=（1-0.05）20 =0.359 即有35.9%的可能性，该批药品将会被判定为无菌。 无菌检查特性数据表 国内企业常见缺陷 未对无菌检验方法进行验证 未测试培养基的灵敏度 未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验 未考虑产品本身的抑菌作用 无菌种分离鉴别的条件 出现阳性结果时的调查不完整 四、相关知识简介 D值（微生物的耐热参数）：在一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间，以分钟为单位。一般小于1分钟。 F0值：产品在121℃下的标准灭菌时间。 灭菌率L：某温度下灭菌1分钟所对应的F0值。 Z=10℃时，不同温度下的灭菌率和所相当的灭菌时间 湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。 湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。 过度杀灭法 F0不低于12 适用于热稳定性好的产品 以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段 无菌保证值不小于6 残存概率法 灭菌过程8≤ F012分钟 适用于热稳定性不很好的产品 通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌 无菌保证值不小于6 其它湿热灭菌工艺 F0值低于8的灭菌工艺 热稳定性很差的产品 以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段 不计算F0值，污染概率不大于0.1% 除血液制品外，发达国家的大容量注射剂很少采用此类工艺 小容量注射剂也较少采用 SAL （无菌保证水平） ：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数。 国际上规定，湿热灭菌法的SAL不得低于6。 SAL ＝ F0/D121–lgN0 N0：灭菌前的染菌量 SAL除了和F0 有关，还与染菌量N0及所染菌的耐热参数D121有关。 F0和SAL的关系： F0=8 N0=100 SAL＝ 8/1