利用无标记相互作用分析表征先导化合物： 在类风湿性关节炎治疗中阻 .pdf

题 专 用 应 子 分 小 应用指南 28-9383-78 AA 无标记相互作用分析 利用无标记相互作用分析表征先导化合物： 在类风湿性关节炎治疗中阻断T细胞的活化 阻断T细胞的活化是治疗自身免疫性疾病如类风湿性关 T细胞活化是一个复杂的过程，需要多种分子的相互作 节炎（RA）的有效手段。Avidex公司已经研发了一系列 用（图1）。最初通过T细胞表面的T细胞受体（TCR ） 小分子化合物用于结合抗原递呈细胞（APC ）表面的CD 识别抗原递呈细胞（APC ），而抗原多肽是由APC表面 80蛋白，从而阻断其与T细胞表面CD28的结合，进而抑 的HLA （人白细胞抗原）II类二聚体所递呈的。这种分 制T细胞的活化。在先导物优化的研究中，Avidex公司已 子相互作用之后，T细胞表面的CD4分子通过与HLA分 经利用无标记相互作用分析提供了关键性的结合数据。 子的相互作用，介导了刺激信号向T细胞的传递。抗原 利用BiacoreTM系统检查259个先导化合物的CD80结合特 依赖信号不足以刺激T细胞发生活化，然而随后细胞因 性，提供亲和性以及动力学速率常数等数据，从而有助 子的产生和完全免疫应答的发生以及非抗原依赖的继 于对一般先导系列特性的化合物和单个化合物进行标准。 发信号通路也参与到活化T细胞过程中。继发信号是通 在抑制分析中，Biacore系统也可用于直接检查CD80抑制 过T细胞上的CD28跨膜糖蛋白与APC表面的CD80和CD86 剂与CD80的结合情况，其也用于特异性和交叉物种的 相互作用而产生的。只有联合以上描述的两种信号才 CD80结合实验。因此，Biacore分析能够为CD80项目的 能激活T细胞。这种现象就是已知所谓的共刺激信号， 多个方面提供重要的信息。具体的动力学速率常数分析 它广泛存在于T细胞的调节机制中，其中参与了不同的 能够为后续的研发识别那些人们感兴趣的化合物，然而 分子配对涉及多种刺激信号通路和抑制信号通路（1）。 之前基于标准亲和力的评估忽视了这一点。 抗原递呈细胞 介绍 初始信号 继发信号 -HLA/TCR CD80 结合 虽然目前对于造成类风湿性关节炎（RA）的原因依然 HLA II类分子 CD80-特异性 不清楚，但潜在疾病的进展机制已经被很好的表征， 小分子抑制剂 抗原 对机制的了解是治疗干预的关键。疾病发展进程中被 TCR 最早清楚明确的是：T细胞被正常细胞异常激活，导致 CD4 CD28 细胞因子的产生，进而出现不合理的自身免疫攻击