脂肪乳生产和工艺.doc

脂肪乳的生产及工艺脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分，是能量的补充剂。临床上，脂肪乳剂除了提供机体代谢所需的能量外，还为机体提供生物膜和生物活性物质代谢所需的多不饱和脂肪酸，防止和纠正机体必需脂肪酸的缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯（LCT）脂肪乳剂，基本处方是以大豆油（LCT）为主要成分，用精制卵磷脂作为乳化剂，用甘油作为等渗剂，经高压均质而成。多年的临床应用研究发现，大剂量或长期的连续使用长链脂肪乳剂会引起高脂血症、损害免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器的功能等。德国B.Braun公司在对长链脂肪乳剂深入研究的基础上，在20世纪80年代中期创制了新一代的脂肪乳剂――中/长链脂肪乳注射液（Lipofundin MCT/LCT）。中/长链脂肪乳注射液的组方采用机体更易吸收的中链甘油三酸酯（MCT）作为能源，同时保留了部分的LCT作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了MCT在体内易水解，氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了LCT脂肪乳剂的不足。与LCT脂肪乳剂相比，中/长链脂肪乳具有更快地提供能量，更好地促进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能的营养效果。在国外，中/长链脂肪乳注射液已普遍用于临床营养支持。该产品在1991年进入我国市场，其确切的临床营养效果已为国内临床应用研究证实，并被列为国家医疗保险甲类药品。为了加快我国静脉营养事业的发展，配套国内静脉营养的品种，我们成功地开发了中/长链脂肪乳注射液。现将制备工艺研究内容，报告如下。　1? 处方　　11? 10%中/长链脂肪乳注射液处方组成?注射用大豆油50 g、注射用中链甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、注射用水加至1000 mL。　　1.1? 处方依据?参照国外进口许可中/长链脂肪乳注射液的处方。　　1.2? 各组分在处方中的作用?大豆油和中链甘油三酸酯是主要成分，卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调节剂。　　2? 乳化工艺优化实验　　本乳化工艺优化实验方案是在长链脂肪乳注射液制备工艺的基础上，结合中/长链脂肪乳注射液的特点，对影响较大的工艺条件采用正交试验法进行筛选，以确定适用的制备工艺。　　2.1? 实验材料和仪器?注射用中链甘油三酸酯（德国CONDEA公司），注射用大豆油（德国LiPoid公司），注射用卵磷脂（德国LiPoid公司），注射用甘油（汕宁氨基酸有限公司）。实验型高压均质机，库尔特微粒分析仪，酸度计，实验用玻璃仪器一套。　　2.2? 实验方法?脂肪乳剂的制备工艺的核心技术是乳化工艺。根据研制和生产长链脂肪乳注射液的经验和中/长链脂肪乳注射液中各组分的特点，列出在制备过程中对乳粒粒径和分布可能会造成较大影响的各个因素和水平,选用L9（34）正交表［２］设计实验。以乳粒分布作为判断指标，用库尔特微粒分析仪检测各组实验乳粒的分布。数据处理以1 μm以上粒子占0.5 μm以上粒子的百分比作指标计算结果［３］。数值小，表示大粒子少，乳粒分布均匀（各因素水平见表1）。　　表1? 因素水平表　（略）　　2.3? 实验结果?见表2。　　表2? L9（34）试验计划和实验结果表　（略）　　通过计算综合平均值和极差，得出各因素对中/长链脂肪乳剂乳化工艺影响的大小顺序为均质压力→pH值→均质温度。实验结果显示：对乳化工艺影响的主要因素是均质压力，其次是pH值和均质温度。在实验条件下最优的水平组合为：均质压力21 MPa，pH值8.0，均质温度60 ℃。　　3? 制备工艺　　根据上述乳化工艺优化实验的结果确定中/长链脂肪乳注射液制备工艺为：称取处方量的大豆油和中链甘油三酸酯于配液锅内，用高速捣碎机混合均匀，加热至80 ℃，加入卵磷脂，高速捣碎至完全溶解，使成均匀澄清溶液。另取处方量注射用水加入甘油，置另一配液锅内，在氮气保护的条件下搅拌混合均匀，加热至60 ℃。在高速搅拌下将磷脂油溶液缓缓加入甘油水溶液中，用氢氧化钠调节pH值至约8.0。经高压均质机反复均质至粒子在0.33 μm左右，用1 μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，铝盖密封。115 ℃旋转灭菌25 min，即得。　　4? 制备工艺的验证　　用上述优化水平组合的制备工艺制备3批样品，按中/长链脂肪乳注射液质量标准检测，各项指标符合规定。取上述3批样品25 ℃留样观察18个月，除pH值稍有下降外，其余各项指标无明显变化，均符合质量标准的要求，留样观察数据见表3。　　　　表3? 25 ℃留样观察18个月情况　（略）　　5? 保证产品质量的其他相关措施　　质量优良的脂肪乳剂要求乳粒粒径合适，分布均匀，放存期稳定性和临床耐受性好。要达到上述要求，除了对优化实验提及到的工艺条件进行严格的控制外，还应在原辅料的来源和质量控制，防止氧化的工艺措施，灭菌温度和