第十三章生化药物制造工艺氨基酸类药物.ppt

（四）化学合成法 氨基酸都是低分子化合物，采用化学合成手段制造氨基酸占有一定的地位。 化学合成法是以原料，经氨解、水解、缩合、取代及氢化还原等化学反应合成α－氨基酸的方法。 氨基酸种类较多、结构各异，故不同氨基酸的合成方法也不相同。 不过通常可归纳为一般合成法和不对称合成法两大类。一般合成法的产物皆为DL－型氨基酸混合物，需进行拆分才能得到L－型产品，不对称合成法产物为L－型氨基酸。 理论上所有氨基酸皆可由化学合成法制造。 * * 第十三章 生化药物制造工艺 一、氨基酸类药物概述及分类 氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位。自20世纪50年代开始，氨基酸应用范围不断扩大，形成了一个朝气蓬勃的新兴工业体系，被称为氨基酸工业，生产技术日新月异，品种和产量逐年增加。 目前，全世界氨基酸的年产量已超过200万吨。其品种已由构成蛋白质的20多种，发展到100多种氨基酸衍生物。氨基酸广泛应用于医药、食品、保健、饲料、化妆品、农药、制药、科学研究等领域。 日本氨基酸工业生产在世界上居领先地位，其产量约占世界总产量的35％，品种主要有26种，几乎都用作医药原料。 我国药用氨基酸年产量约4000多吨，占世界总产量的1％左右，但销售额占氨基酸产品总额的18％～20％。 在一定程度上说，药用氨基酸作为发展中的产业，“永不衰退”的医药产品市场潜力很大。 （一）分类 依据天然是否存在和人体能否合成可分为： 1、蛋白质氨基酸 自然界中，有一类氨基酸存在于动物、植物和微生物的蛋白质里，是构成天然蛋白质的组成成分，大约有20种，被称为蛋白质氨基酸。其游离存在的甚少，绝大多数都以结合状态存在。 在基因DNA中，含有它们的特异遗传密码且能为其编码的氨基酸，称为编码氨基酸。 根据蛋白质氨基酸的化学结构又可分为脂肪族氨基酸；芳香族氨基酸；杂环族氨基酸。 根据氨基酸分子中氨基和羧基的数目不同，可分为酸性氨基酸；碱性氨基酸；中性氨基酸。 所谓酸性氨基酸、碱性氨基酸都是相对其分子中性而言，由于羧基的游离度大于氨基，在pH7的纯水中，多数略小于7而呈酸性。 2、非蛋白氨基酸 自然界中，还存在一些特殊的氨基酸，不是蛋白质的组成成分，多以游离形式存在。 至今已发现有450种以上非蛋白氨基酸。其中存在于植物中的约有240种，存在于动物中的有50种，其他多存在于微生物中，还不断有新发现的这类氨基酸问世。 3、衍生氨基酸 经酶催化修饰或化学修饰，在氨基酸的活性基团上进行甲基化、乙基化、乙酰化、酰胺化、磷酸化等（由此形成氨基酸衍生物）。 4、必需氨基酸和非必需氨基酸 依据人体能否合成划分，氨基酸可分为必需氨基酸和非必需氨基酸。不同的生物，要求的必需氨基酸也不同。人类必需氨基酸有亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸8种。 精氨酸、组氨酸在人体内合成速度很低，要给予补充，故又称半必需氨基酸。 （二）氨基酸及其衍生物在医药中的应用 氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位，故生物体中众多蛋白质的生物功能，无不与构成蛋白质的氨基酸种类、数量、排列顺序及由其形成的空间构象有密切的关系。 因此氨基酸对维持机体蛋白质的动态平衡有极其重要的意义。 现就某些氨基酸及其衍生物的营养价值及临床应用简述如下： 1、氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系 氨基酸为构成天然蛋白质的基本单位，故蛋白质营养价值实际是氨基酸作用的反映。健康人靠膳食中的蛋白质获取各种氨基酸满足机体需求。 临床上常通过直接输入氨基酸制剂改善患者营养状况，增加治疗机会，促进康复。 2、治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物 3、治疗肝病的氨基酸及其衍生物 4、治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物 5、用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物 6、其他氨基酸类药物的临床应用 二、氨基酸类药物的制造方法 目前构成天然蛋白质的20种氨基酸的生产方法有天然蛋白质水解法、发酵法、酶转化法及化学合成法等四种。氨基酸及其衍生物类药物己有百种之多，但主要是以20种氨基酸为原料经酯化、酰化、取代及成盐等化学方法或酶转化法生产。 （一）水解法 1、基本原理与过程 水解法是最早发展起来的生产氨基酸的基本方法。它是以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过酸、碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各种药用氨基酸的方法。 （1）蛋白质水解 目前蛋白质水解分为酸水解法、碱水解法及酶水解法三种。 ① 酸水解法。蛋白质原料用6～10mol／L盐酸