第八章 注射剂.doc

注射剂第一节　概　述 　　注射剂：药材经提取、纯化后制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成的粉末或浓溶液的无菌制剂。　　分类：分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。　　优点：　　药效迅速，作用可靠　　适用于不宜口服的药物制剂（破坏、消化道刺激）　　适用于昏迷、不能吞咽或其他消化系统障碍的患者　　可使某些药物发挥定位、定向的药效，局麻药　　缺点：　　使用不便，注射时疼痛　　使用不当有一定危险性　　制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高　　 第二节　热　原 　　热　原（pyrogen）　　1.定义：注射后能引起恒温动物特殊致热反应的物质。　　热原是微生物的一种内毒素（endotoxin），痕量即可致热，如金黄色葡萄球菌热原对家兔最小致热量为2pg/kg。人与动物比较，人对热原最敏感，兔为人的1/3，狗为人的1/6。　　热原主要由革兰阴性杆菌产生，且产生的热原致热作用最强，革兰阳性杆菌产生的次之，革兰阳性球菌产生的最弱，霉菌、酵母菌甚至病毒也能产生热原。热原的相对分子质量越大致热作用越强。　　2.组成：多存在于细菌的细胞膜与固体膜之间，为磷脂、脂多糖、蛋白质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分。分子量：一般为1×106左右。　　热原的性质　　（1）耐热性　60加热不受影响，100加热不降解，25030－45min；20060min；1803－4h可使热原彻底破坏。　　（2）过滤性　粒径1～5nm，一般滤器均可通过，可被活性炭吸附，亦可被阴阳离子交换树脂吸附。　　（3）水溶性　磷脂结构上连接有多糖，可溶于水。　　（4）不挥发性　本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水，注意防止。　　（5）其他　热原能被强酸强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）破坏。超声波、某些表面活性剂能使其失活。　　热原的污染途径　　溶媒　注射用水是热原污染的主要来源　　原辅料　特别是营养性原料　　容器、用具、管道与设备等（严格GMP管理）　　制备过程与生产环境　操作迅速　　临床使用　输液器具污染　　热原的去除方法　　高温法　耐热容器、用具，250，30min。　　酸碱法　玻璃容器、用具。可用重铬酸钾浓硫酸清洗液或稀氢氧化钠液，强氧化剂。　　吸附法　溶液可用0.05～0.5%（W/V）注射用活性炭处理，或0.2％活性炭与0.2％硅藻土。　　离子交换法　弱酸碱离子交换树脂可用于溶液中热原的除去。　　凝胶过滤法　葡聚糖凝胶分子筛法制备无热原去离子水。　　反渗透法　三醋酸纤维素（CTA）多级R.O.用于溶液除热原或制备注射用水。　　超滤法　可用3.0～15nm超滤膜过滤除溶液中热原。　　热原的检查方法　　1.家兔致热试验法　　灵敏度为1pg/ml，试验结果接近人体真实情况，操作繁琐费时　　（1）供试用的家兔：1.7～3.0公斤。体温38～39.6，最高和最低体温相差不超过0.4，休息48h后可以用。　　（2）实验准备：室温17～25 ，温度变化不得大于3。　　（3）检查：3只。耳静脉注射温热至38的药液。每30分钟测定一次，测6次。以6次体温中最高的一次减去正常体温，为该兔体温升高的温度。　　（4）判定：3只体温升高均低于0.6，并且3只体温升高总和低于1.4。　　2.鲎试验法（limulus lysate test）　　灵敏度高（0.1pg/ml内毒素即可产生凝胶），操作简便，假阳性多，适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种（抗肿瘤剂、放射性制剂），原理为一系列的酶促反应，对革兰氏阴性菌以外内毒素不够灵敏，不能取代家兔法。　　 第三节　注射剂的溶剂 　　注射剂处方组成　　原料药物或天然动植物矿物药物　　注射用溶剂　　注射用水、注射用油、其他非水溶剂　　附加剂　　增溶、pH和等渗调节剂、抗氧剂、抑菌剂及止痛剂等　　一、制药用水　　饮用水：中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂用药材的提取不得用饮用水。　　纯化水：用蒸馏法、离子换法、反渗透法和其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。　　注射用水：纯化水经蒸馏所得的制药用水，可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，静脉用脂肪乳剂的水相及注射用容器的精洗，也可作为滴眼剂配制的溶剂。　　灭菌注射用水：为注射用水经过灭菌所得的制药用水，主要用作注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。　　二、注射用水　　（一）注射用水的质量要求　　1.无色澄明、无嗅无味　　2.pH（5-7）、氨（0.00002%）　　3.氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属符合规定　　4.热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU ）　　（二）注射用水的制备　　 　　目的：最大限