2009.3.14分子伴侣.pptVIP

分子伴侣 分子伴侣（Chaperone或molecular chaperone，可译为侣伴蛋白，英文单词原意是指一种年老妇女的职业，她们负责监管年轻未婚少女的行为)，是一类协助细胞内分子组装和协助蛋白质折叠的蛋白质。 分子伴侣概述 1978年Lasky首先在非洲爪蟾(Xenopus laevis) 卵的浸出液中发现的，并提出了分子伴侣的概念。他将细胞核内能与组蛋白结合并介导核小体有序组装的核质素(nucleoplasmin)称为分子伴侣。 分子伴侣概述 20世纪90年代，Ellis将这一概念延伸为“一类在序列上没有相关性但有共同功能的蛋白质，它们在细胞内帮助其他含多肽的结构完成正确的组装，而且在组装完毕后与之分离，不构成这些蛋白质结构执行功能时的组份” 。 分子伴侣概述 分子伴侣的作用机制实际上就是它如何识别靶蛋白，怎样与它结合，结合后会发生什么变化，在什么条件下又解离，解离后分子伴侣和靶蛋白又会如何等这样的问题。 对此目前认识还很少，现在只知道分子伴侣识别折叠中间物的非天然构象，而不能识别天然的构象。 分子伴侣概述 到底非天然构象的什么特征能被分子伴侣识别还不清楚，只知道在天然构象中，疏水残基多半位于分子的内部而形成疏水核，去折叠后就可能暴露出来，或者在新生肽段的折叠过程中，会暂时形成在天然构象中本应该存在于分子内部的疏水表面，因此认为分子伴侣最有可能是与疏水表面相结合。 分子伴侣的类型 伴侣素家族（chaperonin, Cpn） Cpn 家族是具有独特的双层 7-9 元环状结构的寡聚蛋白，以依赖 ATP 的方式促进体内正常和应急条件下的蛋白质折叠。 Cpns 又分为两组： GroEL (Hsp60) 家族和 TriC 家族。 GroEL （HSP60）型伴侣素 存在于真细菌、线粒体和叶绿体中，由双层 7 个亚基组成的圆环组成，每个亚基分子量约为 60Ku 。它们在体内与一种辅助因子，如 E. coli 中的 GroES ，协同作用以帮助蛋白折叠。除了叶绿体中的类似物外，这些蛋白是应急反应诱导的。 大肠杆菌GroEL-GroES复合体 TRiC 型伴侣素 TRiC 型（ TCP-1 环状复合物）存在于古细菌和真核细胞质中，由双层 8 或 9 元环组成，亚基分子量约为 55K ，与小鼠中 TCP-1 尾复合蛋白（ TCP-1 tail complex protein ）有同源性。这种 Cpn 没有类似 GroES 的辅助因子，而且只有古细菌中的成员有应急诱导性 应激蛋白70家族(Stress-70 family) 又称为热休克蛋白（Heat Shock Proteins）70家族（Hsp70 family），是一类高度保守的ATP酶，广泛存在于原核和真核细胞中，在蛋白质的折叠、跨膜运输、错误折叠多肽的降解及调控过程中有重要的作用。在体内，Hsp70家族成员的主要功能是以ATP依赖的方式结合未折叠多肽链的疏水区以稳定蛋白质的未折叠状态，再通过有控制的释放帮助其折叠。 Hsp70作为一种重要的内源性保护因子，可提高肺组织对各种损伤的耐受性。肺组织中Hsp70表达的增加可减轻肺水肿及炎性反应，减少肺组织细胞凋亡，从而改善氧合功能，降低病死率。 增加心脏组织中Hsp70基因的表达，可使心脏具有抵抗缺血或内毒素损伤的作用 近几年 ，有关Hsp70的研究已成为分子生物学的一大热点，并逐渐成为临床多种疾病治疗的新途径。由于Hsp能够对各种形式的组织细胞损伤提供保护作用，随着研究的深人，应用药物或基因工程等技术诱导Hsp作为肺损伤的治疗方法颇具前景。 应激蛋白90家族（Stress-90 family） 即热休克蛋白90家族（Hsp90 family），Hsp90是一种ATP依赖的伴侣蛋白，当ATP结合后，Hsp90构象改变，形成二聚体。Hsp90多以α-α和β-β同源二聚体存在。 Hsp90是细胞内最活跃的分子伴侣之一，广泛参与细胞的信号转导、激素应答及转录调控过程，对细胞在生理、病理及应激条件下的生存发挥了重要作用 Hsp90还与某些信号途径中许多信号分子的折叠与组装密切相关，主要是Hsp90的结合与解离，介导了这些分子在非活性形式与活性形式间的转化。 Hsp90的功能 近年来Hsp90在肿瘤组织中的作用也受到广泛重视。Hsp90与相应的底物结合而在肿瘤的形成和发展中起一定作用，其底物有一定选择性，大多数底物为与细胞信号转导相关的蛋白激酶及某些转录因子。目前已经证实Hsp90的底物有100多种。 Hsp90及其抑制剂已经成为抗肿瘤研究的新靶点。格尔德霉素是第1个Hsp90抑制剂，是一种分离自链霉素吸水菌素的天然产物 另外也是白血病治疗的分子靶点 热休克蛋白(Heat Shock