第二章 药物合成工艺路线的设计和选择.ppt

二、工艺路线的选择 艾瑞昔布（imrecoxib）合成路线： 二、工艺路线的选择 布洛芬（ibuprofen）合成路线： 二、工艺路线的选择 二、工艺路线的选择 二、工艺路线的选择 （二）工艺路线选择中的专利问题 专利（patent）是受法律规范保护的发明创造，一项发明创造向国家审批机关提出专利申请，经依法审查合格后向专利申请人授予的在规定的时间内对该项发明创造享有的专有权。 专利权是一种专有权，这种权利具有独占的排他性。非专利权人要想使用他人的专利技术，必须依法征得专利权人的同意或许可。 二、工艺路线的选择 一个国家依照其专利法授予的专利权，仅在该国法律的管辖范围内有效。专利权的法律保护具有时间性，专利权仅在特定的时间范围内有效。 目前执行的《专利法》为2008年12月27日颁布的第三次修订版。 我国专利法将专利分为三种，即发明、实用新型和外观设计。 发明是指对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案，主要体现在新颖性、创造性和实用性。 二、工艺路线的选择 在化学制药工艺研究过程中，如果发现了明显不同于他人专利所描述的工艺路线或工艺方法，具备新颖性、创造性和实用性等特征，可以考虑申报新工艺发明专利，保护自己的发明创造，形成自主知识产权，力争产生经济效益。 在某些情况下，为了规避他人专利的保护范围，企业可能被迫去开发新的工艺路线。 二、工艺路线的选择 抗菌药物氨曲南（aztreonam）合成前体的制备工艺： 二、工艺路线的选择 开发最优工艺需要多年的时间和大量的资金投入，为了避免帮助竞争对手，几乎所有的企业皆不愿透露最优工艺相关的任何细节。 而专利法规定申请者需要描述专利的优化条件，使专利在申请时具体化，专利中必须包含相当多的工艺细节。企业会在专利申请过程中做巧妙的技术处理，适当扩大保护范围，覆盖却不暴露最优条件，既能拥有自主知识产权、防止他人侵权，又能保护核心技术机密、避免他人竞争。 二、模拟类推法 诺氟沙星（norfloxacin）合成路线： 二、模拟类推法 环丙沙星（ciprofloxacin）合成路线： 二、模拟类推法 氧氟沙星（ofloxacin）合成路线： 二、模拟类推法 在利用模拟类推法进行药物合成工艺路线设计时，一定做到“具体问题，具体分析”。在充分认识多个药物分子之间的结构共性的同时，需深入考察每个药物分子本身的结构特性。 如果药物分子间的结构共性占据主导地位，有机会直接采用模拟类推法设计合成工艺路线，即可大胆采用；如果某个药物分子的个性因素起到关键作用，无法进行直接、全面的模拟类推，则可进行间接、局部的模拟类推，在巧妙地借鉴他人的成功经验基础上，独立思考，另辟蹊径，创立自己的新颖方法。 二、模拟类推法 氟罗沙星（fleroxacin）合成路线： 二、模拟类推法 莫西沙星（moxifloxacin）合成路线： 二、模拟类推法 芦氟沙星（rufloxacin）合成路线： 第三节 工艺路线的评价与选择 一、工艺路线的评价标准 具有良好工业化前景的优化合成工艺路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好等基本特征。 从技术的角度分析，优化合成工艺路线的主要特点可概括如下：汇聚式合成策略、反应步骤最少化、原料来源稳定、化学技术可行、生产设备可靠、后处理过程简单化、环境影响最小化。以上特征，是评价化学制药工艺路线的主要技术指标。 一、工艺路线的评价标准 在此需要特别指出的是：最终路线的确定受到经济因素的显著制约。在考察上述技术指标的基础上，必须对工艺路线的综合成本做出比较准确的估算，挑选出高产出、低消耗的路线作为应用于工业生产的实用工艺路线。 一、工艺路线的评价标准 1．汇聚式合成策略 对于一个多步骤的合成路线而言，存在两种极端的装配策略。 其一是“直线式合成法”（linear synthesis），一步一步地进行反应，每一步增加目标分子的一个新单元，最后构建整个分子； 其二是“汇聚式合成法”（convergent synthesis），分别合成目标分子的主要部分，并使这些部分在接近合成结束时再连接到一起，完成目标物构建。 一、工艺路线的评价标准 以由64个结构单位构建的化合物为例： 一、工艺路线的评价标准 与直线式合成法相比，汇聚式合成法具有一定的优势： （1）中间体总量减少，需要的起始原料和试剂少，成本降低； （2）所需要的反应容器较小，增加了设备使用的灵活性； （3）降低了中间体的合成成本，在生产过程中一旦出现差错，损失相对较小。 一、工艺路线的评价标准 2．反应步骤最少化 在其它因素相差不大的前提下，反应步骤较少的合成路线往往呈现总收率较高、周期较短、成本较低等优点，合成路线的简捷性是评价工艺路线的最为简单、最为直观的指标。 以尽量少的步骤完成目标物制备是合成路线设计的重要追求，简捷、高效的合成路线通