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第三章 药物的杂质检查 Contents 第一节 概述 中国药典（2010年版）二部凡例中规定：检查项下包括安全性(safety)、有效性(efficacy)、均一性(homogenization)、纯度(purity)四个方面。 2010版药典，二部，附录XIX F药品杂质分析指导原则(Guidelines for the Analysis of Impurities in Drugs) 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 Any substance that affects the purity of a drug is considered as an impurity ) 药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。 不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。 杂质控制的理念 纯度控制 限度控制 杂质谱控制（impurity profiles） 纯度控制 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法, 对杂质的控制主要是通过对药品的纯度控制间接实现的。 BP(1980) 提出了有关物质(related substances)的概念。 限度控制 BP(1988) “与已知杂质相比, 对药品中的未知(潜在)杂质的控制更为重要”。 BP(1998) 在附录中首次增加了有关物质和残留溶剂检查通则, 增加了杂质控制指导原则; 同时在各论中对化学药品的已知杂质给出了具体的名称、分子式和结构式, 并通过“已知杂质”、“任意单个杂质”和“总杂质”实现对化学药品中杂质的控制。 标志着对药品中杂质的“限度控制”理念已经成熟。 Ch.P.2010年版 杂质谱(impurity profiles)控制 药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱 理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质, 依据其生理活性逐一制定其质控限度。 硫酸钡（BaSO4)　药典规定检查可溶性钡盐。 一般杂质（general impurities) 指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。 特殊杂质（special impurities） 指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，这类杂质随药物的不同而不同。 异烟肼(isoniazid)的合成路线 4-甲基吡啶蒸气、水蒸气在钒触媒存在下与空气中的氧气作用，氧化为异烟酸；再与水合肼反应，即得。若最后一步反应不完全，产品中可混有游离肼。 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 氯化物检查法 硫酸盐检查法 铁盐检查法 重金属检查法 砷盐检查法 干燥失重测定法 水分测定法 To each of the Nessler cylinder described above add 1.0 ml of silver nitrate TS, dilute with water to 50 ml and mix well. Allow to stand in the dark for 5 minutes, compare the opalescence produced by viewing down the vertical axis of the cylinders against a black background. 加入硝酸目的 可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成而干扰检查，同时还可加速氯化银沉淀的生成外产生较好的乳浊。酸度以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。 为了避免光线使单质银析出，在观察前应在暗处放置5分钟。 加盐酸的目的　在盐酸酸性条件下反应，可防止Fe3+的水解。 加过硫酸铵的作用　加入氧化剂过硫酸铵氧化供试品中Fe2+成Fe3+，同时可防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。 顶空技术（headspace technology） 顶空分析是一种样品预处理技术,它是通过样品基质上方的气体成分来测定这些组分在原样品中的含量。 具有简便、快捷、灵敏度高等优点。 Agilent G1888 顶空进样器 静态顶空 1.注射器 2.密封隔垫 3.螺帽 4.容器 5.样品 6.恒温浴 7.温度计 动态顶空（吹扫-捕集） 供试品10μl N-甲基哌嗪10μl 50mg/ml 50μg/ml 枸橼酸乙胺嗪 自身对照法 1. 样品高浓度　2. 样品低浓度（对照溶液） 对照药物法 1.样品高浓度　2.样品低浓度　3. 对照药物（浓度同1