心肌细胞生长、死亡与再生.ppt

心肌细胞生长、死亡与再生 一般概念 终末分化：rat 3－4d human 5m 肥大： 退出细胞周期后，以肥大代替增殖； 心脏负荷增加，以肥大代偿； 心肌细胞死亡，以瘢痕修复，以肥大代偿。 病理刺激 心肌受损 心肌肥大 心力衰竭 治疗：去除病因，减少负荷，逆转肥大 心肌细胞是否有再生能力 问题 心肌细胞的寿命＝人的寿命？ 正常心肌细胞不存在死亡？ 肥大心肌：细胞肥大》细胞坏死？ 对心肌细胞死亡的观察 现代标记手段 ： 正常心肌细胞存在死亡，如果没有再生，几十年内心脏将丢失大部分 心衰者心肌细胞死亡 ，如果没有再生，心脏在几个月或几年内会消失 死亡 再生 死亡方式：凋亡，坏死，两者均有 正常、缺血：以凋亡为主； 梗死区：以坏死为主，周边以凋亡为主 对心肌细胞增殖的观察 1960S,德国 LINZBACH 严重心功能障碍伴随肥大和增生 几年后，RUMYANTSEV 细胞进入细胞周期 1990S。PCNA,Ki67,Brdu等与增殖相关的抗原、标记物的检出，证明心肌细胞存在有丝分裂。 1994 Quaini: 心衰末期，有丝分裂指数11/106；PCNA 49% KAJSTWRA:CONFOCUS分裂指数 对照组：14 / 106 缺血性心脏病:152/ 106 先天性心脏病:131 / 106 1999，FELIX：成年心肌细胞＋出于S期新生鼠（2D）核与细胞质提取物—70％进入细胞周期 2002 QUAINI 正常心肌细胞中存在原始细胞，可分裂增殖 压力负荷 血流动力学改变是细胞生长的重要因素 当心功能处于代偿期、无心衰－以肥大为主 当心功能下降、心衰—出现增殖 正常细胞寿命 心肌细胞体积：大细胞－老 小细胞－年轻 4M 大鼠 4000－11000um3 9000um3，P161nk4a （抑制细胞进入细胞周期）表达增多，凋亡增多。 小细胞P161nk4a 表达少，DNA复制活跃。 在正常、病理情况下，死亡 再生 增殖细胞来源： KAJSTWRA实验室：把女性心脏移植到男性体内，心肌细胞内出现Y染色体。 骨髓来源的干细胞 肝脏来源的干细胞 血管来源的干细胞 骨骼肌来源的干细胞 心肌干细胞 骨髓来源的干细胞(BMC) 骨髓间质干细胞 骨髓单个核细胞 骨髓造血干细胞 骨髓成血管细胞 骨髓间质干细胞　 具有多分化潜能,可分化为骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞与肌肉细胞等。 人和动物的骨髓间质干细胞在体外经定向诱导后可分化为心肌细胞、骨细胞、软骨细胞等。 将纯化的骨髓间质干细胞注入到结扎左冠状动脉的小鼠升主动脉内,发现骨髓间质干细胞可经冠脉循环到达心脏的缺血损伤病灶内,形成新生的心肌细胞或成纤维细胞。 骨髓单个核细胞 骨髓单个核细胞是指骨髓中细胞核形态为单个核细胞的总称,包括造血干细胞、成纤维细胞、成骨细胞、血管内皮细胞前体细胞等。 注入猪的心肌梗死灶中,可显著提高射血分数, 增加局部血流, 增加梗死灶侧枝循环 将骨髓造血干细胞植入急性心肌梗死患者病灶内,可缩小梗死面积, 增加射血分数、心脏指数,以及降低运动时舒张末容积等。 骨髓造血干细胞 ＳＰ细胞(side population cell) 是骨髓造血干细胞中存在一种亚单位,表达ＣＤ34-,具有多分化潜能。 移植的ＳＰ细胞可经体循环系统迁移到心肌受损伤的病灶内,形成新生血管及心肌细胞。 从表达绿荧光增强蛋白(ＥＧＦＰ9)基因的裸鼠体内提取一种特异表达Lin-c kit pos基因的骨髓造血干细胞,将其直接注入到裸鼠心脏的心肌梗死病灶周围,可明显改善心功能指标，并在梗死病灶周围形成相当于病灶68%大小的新生组织,其中包含新生血管样结构及心肌细胞。 骨髓成血管细胞 存在于骨髓中的一种成血管细胞,表达ＣＤ34+,是血管内皮细胞的前体细胞. 将其从静脉注射到裸鼠心梗动物模型体内,2天后,可迁移至梗死灶内,诱导病灶内的微血管发生增殖与再生,抑制病灶周围的心肌细胞凋亡,抑制心肌重构,减少瘢痕的形成,并显著改善心功能。 肝脏来源的干细胞 来源于肝脏的干细胞亦可在体内被诱导成心肌细胞。将来源于鼠肝的干细胞直接注射到裸鼠的左心室壁内,可在左心室壁内形成新生的心肌细胞,而且,与内源的心肌细胞结合完整,形成缝隙连接和闰盘。 血管来源的干细胞 从胚胎鼠的主动脉内提取血管内皮细胞,将其与鼠心肌细胞在体