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本资料由药智网收集整理 本资料由药智网收集整理 本资料由现代中药制药论坛整理 设备的清洁验证 药品研发与监管理念参考 药品注册批准前检查 解读成功注册的法规文件 剖析注册批准的成功之道 概述药品监管法规的核心理念 研发-注册-监管一体化 以工艺为先导… 美国科学监管的理念很值得我们借鉴 FDA观察到清洁验证的缺陷 清洁验证内容 引言、背景 清洁策略：清洁确认与清洁验证 详细的清洁步骤 批准的清洁剂 设备清洁的可接受范围 目检 直接表面取样 设备清洁相关的分析策略/分析方法学 设备储存区域 人员培训 早期处方研究中的设备清洁策略 临床试验后期研究中的设备清洁策略 商业化生产的设备清洁策略 结论 由 来 1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。 污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。 受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染 参考材料 重 点 从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。 有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。 青霉素过敏反应的发生率约在0.7% 至 10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。 头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25％） 范 围 Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined. 欧盟GMP附录-15 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑（注）。应验证 设备使用至清洁的时间， 已清洁设备可保留的时间， 通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。 ?注：如多粉尘埃操作 清洁验证目的 为什么要进行清洁验证？ 确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。 清洁验证的必要性 符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益 清洁的含义 定义 从设备表面去除可见及不可见物质的过程： 活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等 目 检 目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。 目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。 目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。…企业的规程中，应有详细的目检要求(如目检位置，适当的照明)和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。 直接表面取样 对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，…。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。 就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。 直接表面取样-续 擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）。 一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。 一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后翻转一下，再作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。 主题内容 由来、重点、范围 清洁验证的四个阶段 开发 方案准备 方案实施 监控及再验证阶段 清洁合格标准 清洁验证方案应有的内容 清洁验证方案的制订和实施 监控和再验证 清洁验证的四个阶段 选定清洁方法，制定清洁规程（