理想与现实ICS的碰撞剖析.ppt

022- * 004- * 004- * 004- * 024- * 004 * 004 * 004 * 024 * 024 * 016-1788.full * 015-1455.full * 001-* 001- * 理想的ICS与清除 * Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356 布地奈德 84L/h 氟替卡松 66-90L/h 氟尼缩松 57L/h 曲氨奈德 37L/h 布地奈德有适当的水溶性 药物 水溶性(mg/ml) 相对皮肤变白作用 倍氯米松 0.1 0.6 布地奈德 14 1 氟替卡松 0.04 1 氟尼缩松 100 0.3 曲安奈德 40 0.4 Pedersen S et al. Allergy.1997 布地奈德有适当的水溶性 吸收 代谢 全身吸收 粘液纤毛转运 沉积 溶解 与脂肪酸结合 与受体相互作用 吸入后在气道中的转运: Edsb?cker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006:523-36 布地奈德自身具有高亲脂性 相对亲脂性 体内分布体积 2.0 5.0 100 300 1000 30 2.5 3.0 3.5 4.5 4.0 Barnes PG et al.Am J Respir Crit Care Med 1998: S1–S53 吸入糖皮质激素的水溶性和亲脂性 布地 奈德 布地奈德酯质体 氟替卡松 莫米松 环索奈得 环索奈得活性代谢物 水溶性 μg/ml 14 0.1 0.1 0.1 7 亲脂性 logK’(0) 2.6 6 3.1 2.9 3.2 3.0 相对亲脂性 K’(0)BUD=1 1 2500 3.2 2.0 4.0 2.5 * Miller-Larsson et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003:A773. Abstract * ICS 分布容积（L） 氟替卡松 318-859 BDP 20 布地奈德 183-301 TA 103 氟尼索松 96 ICS与分布容积 亲脂性越好的ICS，其分布容积越大，在组织中结合越多 Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356 * ICS t1/2（h） 氟替卡松 7-8 BDP 0.5 布地奈德 2.8 TA 2.0 氟尼索松 1.3 ICS与清除半衰期 亲脂性越好的ICS，其分布容积越大，在组织中结合越多， 半衰期越长。 Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356 * ICS F口服（%） 氟替卡松 1 BDP 15-20 布地奈德 11 TA 23 氟尼索松 20 ICS与口服生物利用度 Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356 布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长 鼻腔黏膜活检分析物 (pmol/g) 1 10 100 1000 10000 2 6 24 时间 (小时) 布地奈德 丙酸氟替卡松 P0.001 Petersen H, et al.Br J Clin Pharmacol. 2001:159-163. 布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础 C=O O HO O CH2OH O C H C3H7 = Tunek et al. Drug Metab Dispos. 1997:1311 C=O O HO O CH2OH O C H C3H7 = C （CH2）nCH3 O 微粒体 ATP 辅酶A 布地奈德活性体 布地奈德-C-21脂肪酸酯体 无活性体 酯化5min 水解 布地奈德独特的酯化作用产生的高亲脂性-延长药物在气道停留时间 布地奈德 布地奈德 细胞核 脂解作用 酯化作用 布地奈德复合物无活性 糖皮质激素受体 细胞膜 长链脂肪酸 半衰期延长达18h Brattsand R et al. Clin Ther. 2003:C28-41 布地奈德在气道中滞留时间更长 * 10 1 10-1 25.1% 7.1% 5.0% 20min 2小时 6小时 布地奈德 氟替卡松 倍氯米松 Miller-Larsson et al. Drug Metab Dispos.1998:623 布地奈德在气道粘膜滞留时间长 大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较 Miller-Larsson, A. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:A466. 0 1 2 3 4 5 6