右丙亚胺.doc

奥诺先(注射用右丙亚胺)  通 用 名： 注射用右丙亚胺 商 品 名： 奥诺先 分 子 式： C11H16N4O4 产品简介： ? 【药理毒理】? ??? 药理作用：本品与阿霉素联合应用时对后者的心脏毒性有保护作用，但其发挥心脏保护作用的机制尚不十分清楚。右丙亚胺为EDTA的环状衍生物，容易穿透细胞膜。实验研究表明，右丙亚胺在细胞内转变为开环螯合剂，干扰铁离子中介的自由基的形成，而后者为蒽环类抗生素产生心脏毒性的部分原因。??? 毒理研究：??? 遗传毒性：本品Ames实验阴性，但对体外人淋巴细胞和体内小鼠骨髓红细胞（微核实验）均有致裂变作用。??? 生殖毒性：本品对人和雌、雄实验动物可能的生殖毒性尚缺乏足够研究。大鼠连续给予本品6周，在剂量低至每周30mg/kg（以体表面积计算为人用量的1/3）时即引起睾丸萎缩。狗连续给予本品13周，剂量低至每周20mg/kg（以体表面积计算大约与人用量相同）时即可引起睾丸萎缩。??? 怀孕大鼠在器官形成期给予本品，在剂量为2mg/kg/日（以体表面积计算约为人用量的1/40）时产生母鼠毒性，8mg/kg/日（以体表面积计算约为人用量的1/10）时出现胚胎毒性和致畸作用，后者包括肛门闭锁、小眼及无眼畸形，且发育成熟子代的生殖能力减退。怀孕兔在器官形成期给予本品，剂量为5mg/kg/日（以体表面积计算约为人用量的1/10）时产生母体毒性，20mg/kg/日（以体表面积计算约为人用量的1/2）时出现胚胎毒性和致畸作用。对兔的致畸作用表现为骨髓畸形（诸如短尾、肋骨及胸骨畸形）、软组织异常、胆囊和肺中叶发育不良。??? 致癌性：尚无本品动物长期致癌研究资料。【药代动力学】? ??? 右丙亚胺已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。通常，右丙亚胺药代动力学符合二室模型，呈一级动力学消除。用阿霉素60mg/m2，右丙亚胺的剂量60～900mg/m2和固定阿霉素50mg/m2，右丙亚胺500mg/m2，静脉滴注15分钟以上。结果表明在60-90mg/m2剂量范围内，血浆药物浓度与曲线下面积呈线性关系，平均血浆峰浓度为36.5μg/ml。在用50mg/m2阿霉素之前15-30分钟，先静脉滴注500mg/m2右丙亚胺15分钟，下表总结了所获得的一些重要药代动力学参数：? 表1? 右丙亚胺：阿霉素=剂量比为10：1时右丙亚胺的药动学参数平均值（1%Vα）? 阿霉素?? 右丙亚胺?? 受试数?? 清除半衰期?? 血浆清除率?? 肾清除率???? b容积分布? mg/m2??? mg/m2?????????????? （小时）????? L/h/m2???? L/h/m2?????? L/m2??? 50?????? 500??????? 10?????? 25（16）???? 7.88(18)??? 3.35(36)?? 22.4(22)??? 60?????? 600???????? 5?????? 21（29）???? 6.25(31)????? -??????? 22.0(55)??? a? 变异系数??? b? 稳态分布容积??? 经快速分布相（0.2-0.3小时）后，右丙亚胺在2～4小时内达到分布平衡，稳态分布容积结果提示它主要分布在体液中（25L/m2）。两例亚洲女性病人500mg/m2右丙亚胺与50mg/m2阿霉素合用，平均总体内清除率和稳态分布容积分别为15.15L/h/m2和36.27L/m2，但右丙亚胺清除半衰期及肾清除率与同一研究中的Caucasian病人相似。对右丙亚胺定量代谢研究证实在人和动物的尿液中存在原形药、一种二元酸二酰胺裂解物及两种一元酸一酰胺环状产物。在药动学中未检测代谢物的浓度。??? 右丙亚胺主要由尿排泄，500mg/m2右丙亚胺，有42%由尿排泄。体外实验证明右丙亚胺不与血浆蛋白结合。??? 特殊人群：在儿童或肝、肾功能不全的病人没有进行药代动力学研究。??? 药物相互作用：在癌症病人中进行的交叉研究显示，固定剂量阿霉素50mg/m2，与右丙亚胺500mg/m2合用时，右丙亚胺对阿霉素及其主要代谢产物阿霉素醇，均未见有明显的影响。【临床研究】??? 国外临床研究??? 注射用右丙亚胺能够减少或阻止阿霉素引起的心毒性已在三个随机安慰组对照研究中得到证实。在这些研究中，病人用阿霉素和注射用右丙亚胺或安慰剂化疗。对阿霉素累积量没有限制。心功能用MUGA扫描仪和临床评估测定左心射血分数（LVEF）。接受注射用右丙亚胺的病人比对照组引起LVEF较小减少以及更少发生充血性心衰。在阿霉素累积量达到150mg/m2，LVEF下降开始明显，在累积量达到≥400mg/m2时，LVEF下降达到统计学显著差异。除了评估