第五章 影响药物吸收生理因素.doc

第五章 影响药物吸收的生理因素 体内药物的吸收取决以下三方面：药物的理化性质；药物的特性；药物的吸收部位的构造和生理功能。它们在制剂生产和生物药剂学评价中非常重要（第六章）。本章重点讲述的是药物在体内药物吸收的生理因素的影响。药物在吸收过程中的生理和病理因素，对药物的选择以及避免可能的药物与药物、药物与食物之间的相互作用是非常重要的。 1.细胞膜的性质 在药物吸收过程中，药物分子必须从吸收部位穿过一层或更多的细胞膜进入体循环。药物从吸收部位进入体循环的透过能力与药物的分子结构和细胞膜的物理和生化性质有关。药物必须透过细胞膜才能从吸收部位进入细胞。 胞内转运吸收是药物穿过细胞膜的一种方式。一些极性分子不能穿过细胞膜，但是能透过细胞间隙，这种透过方式被称为胞间转运吸收。图5-1描述了这两种方式的不同之处。有些药物可能是通过一种或多种的混合方式被吸收的。 细胞膜是细胞的一种重要结构，它把包围整个细胞（血浆原生质膜），并且起到细胞和组织间液的边界作用。此外，细胞膜包裹绝大多数的细胞内器官（例如，线粒体）。从功能上来说，细胞膜是对分子的透过是一种选择性的屏障。细胞膜是半透膜，水、一些小分子和脂溶性分子能透过，但如蛋白质和结合了蛋白质的药物这些带大量电荷的分子和大分子量的物质是不能够透过。 图5－1 小肠上皮细胞转运载体。长方形和椭圆形分别代表主动转运和促进转运载体。主动转运载体的同向箭头表示物质的同向转运力。胞内转运吸收；胞间转运；小肠上皮细胞；刷状膜侧；基膜侧；钠/氨基酸；氨基酸；钠离子，氯离子/β氨基酸；氢离子/寡肽；钠离子/D葡萄糖；D果糖；氢离子/乳酸；碳酸根离子；一元羧酸；钠离子/磷酸；钠离子/胆汁；氢离子/硝酸；碳酸氢根/硝酸；氢氧根离子/叶酸；胆碱；糖蛋白；钠泵；己糖；钾泵。 药物的跨膜转运受到细胞膜的组成与结构的影响。细胞膜一般是很薄，大约70~100埃。细胞膜主要由磷脂、散布的糖和双层蛋白质所组成。人们提出了膜结构的一些假说。1952年Davson与Danielli最开始提出了脂质双分子层理论，认为细胞膜是磷脂质双分子层结构构成，蛋白质分布在其两侧，脂质分子的亲水基分布在膜的外侧，疏水基排列在膜内部。脂质双分子层假说解释了为什么脂溶性药物分子比极性药物分子更容易透过细胞膜，但并不能解释为什么水、小分子如尿素和带电离子可以透过细胞膜。 1972年Singer和Nicolson提出了液态镶嵌模型，解释了极性分子的胞间转运。根据此模型，双层脂质膜为基质，球形蛋白镶嵌其中，这些球形蛋白是一些极性分子和带电离子的透过脂质屏障的选择性通道。如图5－2所示，跨膜转运蛋白交互分布在整个生物膜上，根据对毛细管膜转运的研究（1990，Pratt与Taylor），得出生物膜上有10nm和50～70nm的两种小孔，水分子、离子、溶质分子如尿素等从这些小孔透过细胞膜。 图5－2，质膜的模型组成包括蛋白、糖类和脂类。膜内在蛋白质嵌入在质膜中，膜周边蛋白质仅仅结合在膜表面。糖类由单糖和多糖以链状结合而成，它与蛋白结合称之为糖蛋白，与脂质结合称之为糖脂。膜的不对称存在以下几个方面。糖类多分布于外表面，膜周边蛋白质多分布于细胞质侧或内表面。双层的脂质膜由具有不同特征的不许多种类的脂质分子组成。更为重要的是，每一类膜内在蛋白质具有确定的转运方向，它所对应的分子同样如此。 2. 药物的跨膜转运 2.1被动扩散 被动扩散指的是物质从膜的高浓度向低浓度一侧的自发转运过程，此过程因为不需外部能量所以是被动的。图5-3描述了药物分子往返透过生物膜。当膜两侧药物分子浓度相等，往返的药物分子会达到平衡，则药物的净转运为零。当膜一侧药物浓度较高，在任何给定时间，该侧药物分子进入的就比出来的多，结果药物分子从高浓度一侧转运到了另一侧，如图大箭头所示。这种转运的速度被称为流速，由矢量表示。分子自然的会向各个方向运动，因为由分子具有动能并且在空间彼此碰撞。图5-3仅描述了分子向左和向右的运动，因为向其它方向的运动分子受器壁的限制而不能影响浓度改变。 大多数药物是通过被动扩散被吸收的。被动扩散的驱动力来自于药物在黏膜侧相对于在血液中的高浓度。根据Fick‘s扩散定律，药物分子从高浓度一侧扩散至低浓度一侧的速度表示如下： dQ/dt= DAK/h (CGI-CP) (5.1) 式中：dQ/dt为扩散速度；D为扩散常数；K 为油水分配系数；A为膜表面积；h为膜厚度；CGI-CP是药物在胃肠道和血浆中的浓度差 因为药物在进入血液后，很快分布在较大容积中，与吸收部位相比血液中的药物浓度很低。例如，药物常给予数毫克的剂量，然而血浆中的药物浓度经常在μg/ml或ng/ml的数量级范围内。如果是口服给药，CGICP，存在一个较高的浓度梯度，使