第八篇 肿瘤遗传学.ppt

当前，肿瘤的治疗效果已经差强人意 但是，我们一直在追求更高的目标 了解肿瘤发生机制能使其防治有的放矢 因此，相关研究方兴未艾,并取得了许多成果 跟着我，认识肿瘤的遗传性，了解肿瘤发生的机制，分享肿瘤研究的最新成果 1.肿瘤病因中遗传因素的证实 肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象 1.1 肿瘤发病存在种族和群体差异 1.2 肿瘤发病具有家族聚集现象 B.家族性癌 2. 某些肿瘤或综合征是单基因遗传的方式 常染色体显性遗传的恶性肿瘤 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 2.1 AD的恶性肿瘤综合征 视网膜母细胞瘤(MIM 180200) Wilms瘤（MIM194070） A.视网膜母细胞瘤 概述：发病率1/21000-1/10000,多在4岁以前发病，20%的患者2岁前就诊。 遗传机制：13q14缺失 临床表现：眼内期 继发青光眼期 眼外蔓延期 全身转移期 分类：遗传型 非遗传型 B. Wilms瘤 概述：发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。 遗传机制：11p中间缺失 临床表现：常为无症状的上腹部肿块，向胁部鼓出。表面光滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其它症状，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现。 2.2 AR的恶性肿瘤综合征 Bloom综合征（MIM210900） 着色性干皮病(MIM 278700) Fanconi贫血（MIM227650） A.Bloom综合征 遗传机制 基因定位于15q26.1，编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员。 好发人群 东欧犹太人 临床特征 身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，轻度颜面畸形，多在30岁前发生各种肿瘤和白血病。 B.着色性干皮病 临床特点 罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为1/250000 遗传性核苷酸切除修复系统缺陷 皮肤对紫外线敏感 异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌 C. Fanconi贫血 分子遗传学基础：FA基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（T-T). 实验室检查： 患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单体畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。 3.多数实体瘤呈现多基因遗传的方式 江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲属）达53.08% 乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者， 其一级亲属再发风险将高达40-60% 4. 染色体异常与肿瘤之间具有密切关系 4.1 肿瘤细胞的染色体数目异常 瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见8，9，12，21增多或7，22，Y减少。 非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化并不反映恶性程度。 。 其他特异性标记染色体 conclusion 肿瘤是可以遗传的； 有些肿瘤是单基因遗传（AD,AR），有些是多基因遗传 染色体畸变与肿瘤也有一定关系 癌基因与原癌基因的区别 癌基因的发现 1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得1966年的诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 1976年H. Varmus和J. M. Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因。 A.生长因子 表皮生长因子 　　转化生长因子-α/ β 　　骨形成蛋白 　　神经生长因子 　　成纤维细胞生长因子 　　粒细胞集落刺激因子 　　粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 　　血小板衍生生长因子 　　红细胞生成素 　　血小板生成素 　　肝细胞生长因子 ……………………….. B.生长因子受体 C.信号转导因子 促进细胞分裂的信号传递体系 Src D.转录因子 转录因子(transcription factor)是一群能与基因5`端上有特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特定的时间与空间表达的蛋白质分子。 RNA聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与RNA聚合酶Ⅱ形成转录起始复合物后，转录才能开始。 转录因子是细胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信号转换为调节基因表达的效应。 E.细胞凋亡调控因子 bcl-2在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，bcl-2阳性的肿瘤要比bcl-2阴性的肿瘤预后好，但要除外某些前列腺癌。 bcl-2可能与某些癌基因和病毒产生协同作用。bcl-2和c-myc的协同作用已经在这两种基因的转基因小鼠中得到证实，这种包含bcl-2和c-myc两种基因的小鼠比缺少其中任何一种基因的小鼠能够更快地发生肿瘤。