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药物毒性作用机制 毒物→机体部位→毒性作用 磺胺类药物、三聚氰胺 毒物→机体部位→靶分子→毒性作用 细胞功能紊乱 河豚毒素 毒物→机体部位→靶分子→ 修复功能紊乱（组织坏死等） 酒精、对乙酰氨基酚、甲基多巴、氟肽胺 毒性反应类型 非共价键结合（可逆） 共价键结合（不可逆）自由基 氢键相互作用；R-SH上获取H生成R-S* 电子转移:Fe+2氧化成Fe+3 酶反应:蛇毒蛋白损毁生物分子水解酶 细胞功能紊乱导致毒性 一、毒源性细胞调节紊乱 1.基因表达失调 转录失调 信号失调 信号产生失调 2.进行性细胞活动失调 电兴奋失调 其他细胞活动失调 细胞功能紊乱导致毒性 细胞维持改变 1.细胞内维持受损 ATP合成受损 细胞内钙离子持续上升 2.细胞外维持受损 修复或错误修复 一.分子修复 蛋白修复 脂质修复 DNA修复 二.细胞修复 三.组织修复 凋亡 增生 副作用组织损伤副作用 炎症、改变蛋白合成、 修复或错误修复 四、修复不完全导致的毒性 组织坏死 纤维化 致癌 DNA修复失败、凋亡失败 药物/毒物代谢动力学 药物的吸收：胃肠道吸收、肺吸收、皮肤吸收 药物的分布 分布容积 药物蓄积：血浆蛋白结合、肝肾储存、脂肪储存、骨骼 血脑屏障 胎盘屏障 药物的代谢 I 相反应 Ⅱ相反应 药物的排泄 药物/毒物代谢动力学 毒代动力学 给药剂量，血药浓度，毒性反应，阐明量效、时效关系 预测药物毒性靶器官，预测药物安全剂量 明确重复给药动力学特征 药物毒性产生原因 药物对肝脏的毒性作用 肝脏功能：糖类储存和代谢；内、外源性物质代谢；血浆蛋白结合；尿素形成；脂肪代谢；胆汁形成 肝脏是经口服或腹腔给药第一个分别器官，是潜在毒性药物作用最高浓度器官 肝损伤类型：干细胞死亡，脂肪肝，胆汁淤积，肝硬化 干细胞死亡 质膜破裂，细胞内酶外溢，LDH、ALT、AST血清中浓度骤然升高 机制 脂质过氧化，生物大分子结合，线粒体损伤，细胞骨架损伤等 药物对肝脏的毒性作用 脂肪肝 脂质含量大于肝总重5%，大泡脂肪变性，微泡脂肪变性 胆汁淤积 胆汁形成减少 氨苄青霉素，氯丙嗪，甲苯磺丁脲，乙醇 肝硬化 慢性肝损伤晚期导致纤维化 长期饮酒，甲基多巴，双氯酚酸 肝损伤的评价 ALT 丙氨酸氨基转移酶简称谷丙转氨酶 AST天冬氨酸氨基转移酶简称谷草转氨酶 ALP碱性磷酸激酶 GGTP r-谷氨酰转肽酶 药物对肾脏的毒性 肾单位（100百万） 肾小球（120ml/min)，肾小囊，肾小管 损伤后肾脏病理反应 急性肾功能衰竭 肾小球滤过速度迅速降低，血中含氮物质急剧增加 慢性肾功能衰竭 肾功能不断退化 肾毒性药物 非甾体抗炎药，氨基糖苷，第一代头孢 药物致癌作用 化学致癌作用 直接致癌 不经代谢直接与细胞生物大分子作用 间接致癌 代谢产物致癌 促癌物 促进癌的发生 烟草 遗传致癌 药物致癌作用 解热镇痛药：安乃近、亚硝酸盐 激素：甲睾酮 抗癌药：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶 免疫抑制剂：阿糖胞苷 化学致癌作用机制 致癌物与生物大分子作用 DNA加合物、蛋白质加合物、DNA-蛋白质交联 基因突变 DNA损伤修复 药物毒性评价 临床前药物毒性评价的意义 药物的安全剂量范围 毒性表现和毒性作用部位 临床前药物毒性评价的内容 国外情况 60年代生殖试验（一般生殖毒性试验、致畸试验、围产期试验），70年代建立致突变方法-Ames法，致癌试验方法，致癌试验，依赖性试验，局部毒性试验（过敏试验、皮肤刺激试验、光敏试验）。 美国FDA1978年制定Good laboratory practice for national laboratory studies 药物毒性评价 GLPS主要包括： 参加研究人员必须训练有素 从始至终必须有严格的管理及监督 实验的各个环节必须制定出标准操作规程。 我国《新药审批办法》的要求 将药品分为化学药与中药 将药物研究分成临床前动物实验与临床研究 药物毒性评价 ?? 一、 中药???? 第一类：?????????? 1. 中药材的人工制成品。?????????? 2. 新发现的中药材及其制剂。?????????? 3. 中药材中提取的有效成分及其制剂。?????????? 4. 复方中提取的有效成分。???? 第二类：?????????? 1. 中药注射剂。?????????? 2. 中药材新的药用部位及其制剂。?????????? 3. 中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。?????????? 4. 中药材以人工