药物性肝病治疗.ppt

药物性肝病 　　肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。　　药物干预过程中出现可或不可估计的有害或不良反应，提示继续用药危险，须改变剂量或停药和治疗者为药物不良反应。 据美国统计（2001） 每年发生急性肝功衰竭约2000例 50%以上是药物性肝损害 其中36%为非甾体类消炎药 　16%为特异质所致的肝损害 实际肝损数常为报道数的16倍 药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热，约占黄疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎”住院病人中10%，老年肝病中可达20%以上。欧美国家占急性肝功衰竭约30%~40%。 　一、肝脏的药物代谢 进入21世纪，药品+保健品3万种 加上食品添加剂和环境污染物 　人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药物经代谢解毒和灭活 但体内过程不限灭活 很多药物先代谢活化 多数毒性下降 少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用 （一）药物代谢 药物体内代 谢分2个相 1相：非极性（脂溶性）经氧化、还原、水 解 极性（生成-OH， -NH2，-COOH， -SH基） 2相：极性生成物与体内极性化合物结合形成水溶性高的易排汇产物 药物代谢 药物 I 相 氧化 II相 水溶 （脂溶性） CYP 还原 结合 代谢 肾排泄 水 解 产物 III 相 转运分泌 胆汁排泄 药物性肝病的危险因子 遗传因素 年龄/性别 剂量和持续时间 合并用药 妊娠 酗酒 营养：肥胖/饥饿 二、药物性肝损害机制 可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代作用），发病率高，可复制 不可预测性：代谢特异质或过敏特异质 （一）可预测性 　　直接：细胞毒型 　致肝细胞破坏 　　　　　胆汁淤积型　　胆管上皮细胞破坏 　　间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织　　　　分子，致肝细胞结构破坏，胆管上　　　　皮损伤或干扰胆汁分泌。 （二）特异质反应 不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体） 可有肝外组织损害表现 发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成 特异体质与个体CYP多态性相关 CYP在微粒体和线粒体。微粒体CYP氧化酶最重要，其混合功能氧化酶（MFO）肝脏最丰富。 由于遗传多态性，药物代谢表型不同 EM：强(正常)代谢型（extensive) PM：弱(慢)代谢型(poor metabolizer) IM：中间代谢型(intermediate) UM：超快代谢型(ultra rapid) 通常PM者常规药量可出现不良反应，与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10~100倍。 CYP及其表示法 CYP分家族，亚家族和酶个体三级 依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 ≥ 40%归于一个家族 如CYP1 ≥55%列入同一亚家族如CYP1A 同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1 *1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因） 如CYP2C19*1~CYP2C19*6 人类CYP已发现有28种 CYP遗传多态性 多态性是一种单基因性状，由同一正常人群某一CYP450酶特异性基因的等位基因发生改变，如点突变、缺失、插入及融合点变异，与药物代谢酶活性密切相关。 （三）氧应激 无论直接与间接机制均与氧应激有关 氧原子(O) 氧分子（ O2）超氧化阴离子（O2-·） 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，因其有不配对的电子，化学性质甚为活跃，称氧自由基。其能从相邻较稳定分子中捕获一个电子以稳定自身结构，相邻分子因此可成为自由基。 活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。 因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。 常态时ROS产生： 线粒体电子传递 微粒体CYP 黄嘌呤氧化酶 NO合成酶系 ROS失活： 过氧化氢酶 超氧化物岐化酶（SOD