修饰性PEG在缓释和控释药物及生物医药领域的应用.pdfVIP

修饰性 PEG 在缓释和控释药物及生物医药领域的应用 修饰性 PEG 又叫修饰性聚乙二醇，是经过化学修饰基团或者生物活性基团修饰的 PEG。在药物开发研 究中，为了增加蛋白或多肽药物在体内半衰期，降低免疫原性，同时增加药物的水溶性，将活化的聚乙 二醇通过化学方法偶联到蛋白、多肽、小分子有机药物和脂质体上。药物经 PEG 修饰后，往往会具有 以下优点：1、更长的半衰期 2、较低的最大血药浓度 3、血药浓度波动较小 4、较少的酶降解作用 5、 较少的免疫原性及抗原性 6、较小的毒性 7、更好的溶解性 8、用药频率减少 9、提高病人的依从性， 提高生活质量，降低治疗费用 9、脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用。 修饰性 PEG 研究及应用进展 1、对蛋白质类药物修饰的研究及应用进展 蛋白质类药物主要包括细胞因子、酶、抗体、激素等一些具有特殊功能的蛋白质。由于天然或重组 的未经任何修饰的蛋白质类药物具有半衰期短、有一定的免疫原性、溶解度低、毒副作用大等缺点，从 而减弱了其临床效果。PEG 修饰蛋白质药物可以延长药物的半衰期、降低免疫原性，同时最大限度地保 留其生物活性。作为治疗药物，经过聚乙二醇(PEG)修饰的蛋白质比未修饰的蛋白质更有效。PEG 对蛋 白药物修饰途径主要有氨基修饰（包括N 端氨基的酰化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰化修饰、N 端氨基的 烷基化修饰）、羧基修饰、巯基修饰，还有其它如控制 pH 实现 SC-mPEG 选择性修饰蛋白质中的组氨 酸侧链的咪唑基团和用谷氨酰胺转氨酶将 mPEG-NH2 转移到蛋白质的谷氨酰胺侧链上，实现对谷氨酰 胺的选择性修饰，其中主要是对 N 末端或赖氨酸侧链氨基进行酰化修饰。 目前，国内外对PEG 修饰蛋白质类药物的研究主要集中于腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、干扰素、粒 细胞集落刺激因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子、超氧化物歧化酶、水蛭素、尿激酶、血红蛋白、单克 隆抗体等。其中腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、粒细胞集落刺激因子、以及两种亚型A 干扰素的 PEG 修饰 物已获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市，更有 40 多个药物正在进行临床研究。 PEG 还可以对蚓激酶、SOD、木瓜凝乳蛋白酶、G-CSF、pal 酶、A 蛋白、B 蛋白、蛋白质半胱氨 酸等进行修饰。 2、肽类化合物 PEG 修饰的研究进展 肽类化合物 PEG 修饰的研究晚于蛋白质的相关研究，近年来也取得了一些进展，如畦降钙素、表 皮生长因子的 PEG 修饰产物的半衰期和生物活性显著高于原型药物。尤其是肽类化合物在聚乙二醇定 点修饰方面较蛋白质更易于实现。 在肽类化合物的 PEG 修饰研究中应用最普遍的是 mPEG，先在 mPEG 的末端引入羧基、氨基或其 它活性基团，或者制备经 mPEG 修饰的氨基酸衍生物，再利用固相或液相法将其偶联到肽序列中去， 实现对多肽的 N 端，C 端及某些氨基酸侧链的聚乙二醇化修饰。 3、PEG 修饰脂质体 脂质体是目前转运各种药物进入细胞的最有效的载体之一,这些药物可以是化学合成药、天然提取 物、蛋白质、多肽和基因药物。普通免疫脂质体由于在血液中的循环半衰期短，易于被清除，限制了其 发展。PEG 修饰的长循环脂质体，增加了脂质体的血液循环时间，不但能够逃避网状内皮系统的捕获， 还能提高脂质体的被动靶向性。已经被广泛用于脂质体药物制剂。 弱碱性药物阿霉素、长春新碱、米托蒽醌和环丙沙星等都可以应用 pH 梯度法载入脂质体内，包封 率几乎达到 100％，并且载药量远远大于临床需要的浓度。制备的聚乙二醇脂质体药物粒径可控。 PEG 修饰后的阿霉素脂质体较原型药物相比：降低了心脏毒性，增强了病人的耐受性，在体内发挥 控释和靶向药物的作用，已批准用于治疗 Kaposis 肉瘤和早期的卵巢癌。 4、PEG 修饰有机小分子药物 很多小分子药物，目前以抗肿瘤药物为多，采用 PEG 修饰技术，聚乙二醇支载小分子，可以把它 的许多优良性质也随之转移到结合物中，使该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中， 能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。 采用 PEG 修饰技术的小分子药物主要有：紫杉醇、喜树碱、阿霉素、阿糖胞昔、鬼臼毒素等。很 多抗肿瘤药物通过高分子量 PEG 修饰，能够达到肿瘤组织的被动靶向给药。PEG 修饰途径主要是将 PEG 与这些小分子药物上的-OH，-NH2，-COOH 相偶联，如待修饰的小分子药物不具备这些功能基团，可 通过化学方法引入。 PEG 修饰的喜树碱已进入Ⅰ期临床试验，适当的 PEG